(1) Uusi väitöskirja Lymen neuroborrelioosista, diagnostiikasta ja hoidosta

(1)  Väitöstilaisuus oli eilen 22.5. 2014 Sahlgrenskan  yliopistollisessa sairaalassa sen infektio-osaston luentosalissa Östran sairaalayksikössä. klo 13- 15.

Väitöskirjan tekijä. Daniel Bremell . Institute of biomedicine at the Sahlgrenska Academy University of Gothenburg.
 Väitöskirjan nimi: Lyme Neuroborreliosis. Diagnosis and Treatment.
Tiedekuntavastaväittäjänä toimi professori Pia Forsberg Linköpingistä.
Väitöstilaisuus pidettiin suurimmaksi osaksi ruotsinkielellä. Keskusteluosassa oli englanninkielisiä kysymyksiä ja vastauksia.
Väitöskirjan ISBN 978-91-628-8950-0

• Abstraktista  suomennosta 

Lymen neuroborrelioosi  (LNB) on hermojärjestelmän infektio, joka aiheutuu  punkin välittämästä bakteerista Borrelia burgdorferi (Bb). Lymen neuroborrelioosi on tavallinen tauti Pohjoisen pallonpuoliskon lauhkeilla vyöhykkeillä.  Taudin ilmenemismuotoija ovat kasvohalvaus, hermojuurikipu, sensoriset häiriöt ja toisinaan  keskushermosto-oireet kuten sekavuus ( confusio) ja parapareesi.  Lymen neuroborrelioosin diagnoosi perustuu sairaushistoriaan, kliinisiin tutkimuksiin ja lumbaalipunktionesteen analyysiin. Suositeltu antibioottihoito on doksisykliini suun kautta otettuna  tai keftriaxoni laskimonsisäisesti annettuna.

Tämän väitöskirjan tarkoituksena oli parantaa Lymen neuroborrelioosin diagnosoimista ja hoitoa.

Väitöstyössä oli 4 osatyötä.
I. osatyö:  Tutkittiin 102 potilasta, joilla oli perifeerinen kasvohalvaus. Lymen neuroborrelioosin aiheuttama perifeerinen kasvohalvaus erotettiin Bellin pareesista   oireitten alkamisajankohdasta (oireet alkoivat  heinäkuun- lokakuun välillä),  muista neurologisista oireista ja selkäydinnesteessä ilmenevästä pleosytoosista.

II. osatyö:  Osoitettiin, että selkäydinnesteen kemokiini CXCL13 on vahvasti koholla Lymen neuroborrelioosissa ja hoidon myötä  sen pitoisuudet  laskevat, mutta korkeita ja toisiaan kattavia CXCL13-pitoisuuksia oli havaittavissa myös asymptomaattista HIV-infektiota kantavilla potilailla; myös  havaittiin, että  CXCL13 pitoisuuksien lasku korreloi  selkäydinnesteen  solumäärän laskuun.  Näistä syistä  CXCL13 kemokiinianalyysin antama diagnostinen lisäapu on vain rajallista.
 ( Kemokiinin kohoama  heijastaa  valkosolujen siirtymistä paikalle.  CXCL13 on toiselta nimeltään BCL,  B lymphocyte chemopattractant,  B-imusoluja paikalle kutsuva sytokiini. B-solujen aktioiduttua  tavataan siten plasmasoluja ja niistä  syntyneitä immunoglobuliinilöajeja)
CXCL13 tarkoittaa Chemokine (C-X-C- ,optif) ligand 13.

III. osatyö. Määritettiin  uudet  viitearvot  selkäydinnesteen solumäärille, joita analysoidaan  nyt modernisti automaattisten  solulaskurien avulla. Tämä määrittely tehtiin  näytteistä, joita oli kerätty 80 terveeltä vapaaehtoiselta.

IV. osatyö:  Osoitettiin, että  suun kautta annettu doksisykliinihoito johti  samaan vähenemään selkäydinnesteen mononukleaaristen solujen lukumäärässä  keskushermosto-oireisilla Lymen neuroborrelioosia (LNB)  sairastavilla potilailla kuin niilläkin potilailla, joilla oli perifeerisen hermoston järjestelmän puoleisia oireita, sekä myös  osoitettiin että kaikki potilaat, joilla  oli keskushermosto-oireita , paranivat hoidosta eikä toistohoitokertaa tarvittu.  Suun kautta annettu doksisykliini voidaan katsoa sen takia tehokkaaksi hoidoksi Lymen neuroborrelioosiin katsomatta niinkään oireitten vakavuuden asteeseen.

Keskustelun aikana
 mainittiin mm että  tämä tauti kuuluu myös niihin tauteihin  ja asioihin,  joista sanotaan: Preventio on tuloksiltaan  paljon parempi kuin terapia  ennaltaehkäisy on tehokkaampaa kuin taudin lääkehoito1
Sitten korostettiin, miten preventiota  voidaan tehdä: Nuorisoa tulee valistaa (informoida) punkeista ja niiden  vältöstä pukeutumisella asianmukaisesti luontoon mentäessä. On  tärkeää luonnosta palattessa on tarkka punkkisyyni. Jos havaitsee punkin se täytyy poistaa myös kokonaan. Ja mitä aikaisemmassa vaiheessa sitä edullisempi asia, ettei mahdollinen punkin kantama borrelia pääse kertymään kehoon punkin syljestä.terve  PUNKKI  ei sinänsä aiheuta tautia, on siis  terveitäkin punkkeja. mutta suuri todennäköisyys on, että punkki on sairastunut ja kantaa  borreliaa.  Aikojen kuluessa yhä useampi punkki  ehtii  saada  borreliansa.

• Taudin vektorit ja vektorien isäntäeläimet  sekä punkin elinsykli  käsitellään  kirjan alussa

 Punkit on havaittu jo varhain, kertoi professori Pia Forsberg alustuksessa.  Linnen oppilas oli maininnut jo 1761   että tuolla metsässä on runsasti niitä "skogslöss" metsän kirppuja,  kuten niitä ensiksi sanottiin. Mutta kun ne  asetetaan taxonomiaan, ne kuuluvat hämähäkkieläimiin ja siinä ryhmään Arachnida. niitä on pehmeitä ja kovia punkkeja Argasidae ja Ixodidae.

 Kovat punkit (ixoides) voivat välittää spirokeettaa  (Borrelia burgdorferi )  ihmisiin. 
Eri puolilla maailmaa on omat Ixodidae -lajinsa :  I.pacificus ja  I.scapularis lännessä  ja I.persulcatis  Kaukoidässä  ja täällä Ruotsissa  kyseeseen tulee eurooppalainen  punkki , lähinnä  I.ricinus. Risiini on pavun mallinen kasvi ja koska punkki on pavun mallia, se sai tuon nimen. Professsori Pia Forselius kertoi, että he ovat jäähdyttäneet punkin -70 C- asteeseen ja senkin jälkeen punkki on ollut elinkykyinen (, joten ei ole toivoa, että punkit ainakaan tässä  maailmassa talvesta kärsisivät).  Varsinaista punkin biologista vasta-eläintä ei  kai ole. On jokin  hämähäkkilaji, joka kyllä voi syödä punkkeja, mutta ei pääruokana. Lisäksi punkilla on tietty elinsykli 3-6 vuotinen. Isäntäeläimillä , varsinkin  peuroilla on  myös tärkeä osuus. Punkilla on   toukka, poikanen ja aikuinen. Naaraspunkki on isompi  kuin koiraspunkki ja voi saada tuhansittain munia.

Borreliadiagnostiikka on hankalaa   On ollut  vaikea selvittää sen genomia. Se on gramnegatiivinen bakteeri, mutta siltä puuttuu niille tyypillinen LPS. Sillä on flagella ja liikkumiskyky..    Se on huono kasvamaan laboratoriossa.   Jos  hoitoa neuroborrelioosiin ei anneta, borreliaspirokeetan aiheuttamat vauriot voivat olla irreversibeleitä (palautumattomia).
Borrelia bakteeri  ( "syfiliksen serkku") on siis   rakenteeltaan spirokeetta, jolla on flagella. Flagella, siima,  toimii kuin propelli ja generoi aaltomaista liikettä spirokeettaan, joka  ui viskoosissakin rakenteessa kuten geelissä,  ihossa   ja lopulta  porautuu  aivoon asti, joka on myeliinirakentein kaapeloitua.

 (Huom.  Borrelia  blokeeraa  omilla proteiineillan ihmisen komplementtijärjestelmän ja   rekrytoi  plasminogeenin  avustamaan näitä  invaasioita ollen tavattoman  aivohakuinen jostain syystä.( Spirokeetalla on havaittu eri genolajeja   ja niillä on erilaisia organotropismeja aiheuttamassa Lymen tautin yleiskuvaa,  LD).  .

 Tavallisimmin borrelia  sairastuttaa ihoa, hermojärjestelmää, niveliä ja sydäntä. Kun spirokeetta  on vikuuttanut hermojärjestelmää, tautia sanotaan Lymen  neuroborrelioosiksi  (LNB).  Tähän Daniel Bremellin väitöskirja jatkossa keskittyy. Eri mantereitten neuroborrelioosilla on joitain eroja mutta tässä käsitellään Euroopan  alueen Lymen borrelioosia (LB)  ja varsinkin Lymen neuroborrelioosia (LNB).

Bb infektiot   Euroopassa

 Euroopan I. ricinus punkeissa, niissä, jotka ovat infektoituneet borreliasta, on todettu  eri laisia borreliakantoja ( species):
  38%  infektoituneista punkeista kantoi B. afzelii,
 33% kantoi B. garinii ja
 18% B. burgdorferi sensu stricto (Bb s.s.). = Sitä spirokeettatyyppiä, joka ensin löydettiin ja nimitettiin Bb:ksi.
Sitten taas ruotsalaissuomalaisen tutkimuksen mukaan ihmisestä poistetuista punkeista suurempi % kantoi B. afzelii ja vähäisempi % B. burgdorferi sensu stricto.

HISTORIASTA vielä kannattaa mainita seuraavaa:

•  Oireet johtivat  taudin syyn etsintään

Ensimmäinen raportoitu Lymen borrelioosi tapaus julkaistiin 1922. Kyseessä oli  58 vuotias  ranskalainen  maanviljelijä, jolla oli vaikea säteilevä kipu ( painful radiculitis)  ja selkäydinnesteessä  lymfosyyttinen pleosytoosi. Maanviljelijä saattoi palauttaa mieleensä 3 viikkoa aiemmin tapahtuneen punkinpureman siinä kohdassa, mihin tuli  kipua.  Hän tuli hyvään kuntoon sen aikaisella syfilis(spirokeetta) lääkkeellä neoarsfenamiini.

 Vuonna  1941  saksalaisneurologi Bannwarth kuvasi 14 potilasta joilla oli oiretriadi:
 kasvohermohalvaus, säteilevä hermojuurikipu ja lymfosyyttinen  aivokalvontulehdus.
  Lymen neuroborrelioosin kivuliasta meningoradikuloneuriittia  kutsutaankin Bannwarthin oireyhtymäksi tai Garin- Bujadoux- Bannwarth syndromaksi.

Vuonna 1883 Buchwald  kuvasi  Lymen borrelioosin   iho-oiretta acrodermatitis chronica atrophicans
Vuonna 1909 Afzelius kuvasi migroivan, hitaasti etenevän   punaisen ihottuman: erythema migrans
Vuonna 1911 Burckhardt kuvasi lymfosytoman.
II maailmansodan jälkeen tuli penisilliini käyttöön  ja se tehosi  Lymen borrelioosiin (1950)

• Vasta 1982 pystyttiin havaitsemaan borreliaspirokeetta. Miten tämä tapahtui:

 Jo vuodesta  1977 oli etsitty Lymen seudulla ilmenneestä tautioireyhtymästä aiheuttajaa:  Lymen artriitti. Nivelpotilailla oli usein  lisäksi systeemisiä ja  neurologisia oireita..
Sitten  vuonna 1981 Willy Burgdorfer työtovereineen pystyi havaitsemaan Ixoides- lajin  punkeista  spirokeettaa ja potilaista löydettiin spirokeetalle reaktiivisia  seerumin vasta-aineita.
Lopulliseti  vasta vuonna  1983  Steere ja hänen työtoverinsa vahvistivat ja määrittelivät Lymen borrelioosin (LB) spirokeettaetiologian. He löysivät Lymen tautia (Lyme Disease, LD)  sairastavilta  spirokeettaa niin verestä kuin selkäydinnesteestä.
Pian sen jälkeen  havaittiin että samanlainen   penisilliinille herkkä spirokeetta  aiheutti lymfosytääristä meningoradikuliittia Euroopassa.
Tälle uudelle löydetylle mikro-organismille annettiin 1984 nimi Borrelia  burgdorferi. .  (Huom: Borrelia  kuvaa hyvin sitä tapaa,  millä spirokeetta porautuu, borrar  sig,  aivoon, koska se pystyy flagella eli siimarakenteella  ja spiraalillaan  uimaan kalvorakenteissa ja jostain syystä on aivohakuinen)

KUINKA SUURI OSA KOVISTA  PUNKEISTA on   spirokeetan kantajia?

Euroopassa tehdyn meta-analyysin mukaan  Bb- prevalenssi  ylipäätänsä  kaikissa I. ricinus  punkissa  on 14%. Siis jokainen punkki ei  tee ihmiseen  Lymen tautia, mutta tuuriin ei pidä luottaa, vaan pitää  olla yhtä tarkka joka punkin poiston suhteen.
 Tässä on myös otettava huomioon toinen  tutkimus: On tehty  suomalais-ruotsalainen tutkimus niistä punkeista, jotka on poistettu ihmis-ihosta  ( eikä siis vain  luonnossa esiintyvistä punkeista yleensä) .  Näissä punkeissa taas  spirokeetalla  (mikä tahansa laji borreliaa) infektoitumistiheys oli 26% .

Punkin elinolosuhteet ja  sen isäntäeläimet ovat myös  otettava huomioon.  Vain hyvin korkealla ja kuivassa ilmassa niitä ei ole ja aivan Euroopan pohhjoisimmissa osissakaan niitä ei tavata. Ixoides- punkit (kovat punkit)  alkavat olla aktiiveja  +4 Celsius-asteen yläpuolella.  Punkit etsiytyvät (väliaikoina kun eivät ota veriaterioita) kohtiin joissa kosteuspitoisuus  ei laske  alle  80 % ;  se tarkoittaa   aluskasvillisuutta ( josta muuten pöllähtää  uudet hyttyspilvetkin parhaiten esiin- oma kommenttini) . Aluskasvillisuuden läpi vaeltavat lämminveriset  eläimet sitten saavat etukäpäliinsä takertuvia punkkeja. Punkki vaeltelee sitten tuntikausia  isäntäeläimen nahalla,  kunnes löytää sopivan kohdan ja iskee siihen suuosansa. Siinä se sitten häiriintymättä laiduntaa ja  pysyttelee samalla kohdalla   2- 15 vuyorokautta  riippuen punkin kehitysvaiheesta (toukka, poikanen, aikuinen)  ja isäntäeläimen tyypistä (IHMISET voivat tässä kyllä tehdä punkkisyynin saman päivän kuluessa!)Toukat ja poikaset  laiduntavat useimmiten pikkujyrsijöissä ja linnuissa, kun taas  aikuiset  punkit tyypillisimmin laiduntavat suurissa imettäväiseläimissä kuten jäniksissä, peuroissa ja karjassa. Kun punkki on päättänyt veriateriansa, se tipauttaa itsensä maahan, jossa se sitten kehittyy seuraavaan kehitysvaiheeseensa tai jos on kyse sukukypsästä naaraasta alkaa munia tai jos elinolosuhteet ovat epäsuotuiset , asettuu välivaiheeseen (diapause), jossa sen aineenvaihdunta alenee ja kehityssykli hidastuu.  I.ricinus punkin elinsykli voi täten  ajallisesti vaihdella  se on tavallisimmin 2-3 vuotta, muta voi olla sekä pidempi tai lyhempi aivan  miljööstä riippuen. Veriaterioitten  käyttöjen välillä punkit etsiytyvät sellaisille alueille, joissa mikroilmasto on suhteellisen kosteaa eikä laske alle 80 kosteusprosentin. Tällaista on lähellä maanpintaa, missä aluskasvillisuus on tiheää.

• Mistä  I.ricinus punkki voi sitten  hankkia borreliainfektion? 
• Punkki voi infektoitua reservoaarina toimivasta isäntäeläimestä ollessaan toukkana tai poikasena. Sitten infektio pysyy punkissa koko sen kehityksen ajan  vaiheesta toiseen. Professori  Pia Forsberg korosti tässä varsinkin  peurojen  merkitystä !
• Transwovariaalinen infektio katsotaan harvinaiseksi, siis  toukka joka ei ole vielä saanut verta,  on harvoin   valmiiksi infektoitunut borrelialla.

.Muistiin  23.5. 2014. Päivitystä 4.6. 2014
Ps. Seuraavaksi  kirjoitan suomennosta  CXCL13 kemokiinin merkityksestä Lymen Neuroborrelioosin (LNB)  diagnostiikassa.