fredag 11 december 2015

Rokote tulevaisuudessa Salmonallaakin vastaan ? Uusi väiotöskirja 2015

FERNANDÉZ Maria. The role of intestinal dendritic cells and the microbiota during oral Salmonella infection
.ISBN: 978-91-628-9569-3. Siirrän 11.12. 2015 infektioblogiin. Rokote ?
http://hdl.handle.net/2077/40450

fredag 15 maj 2015

Malariarokotteen vaiheesta (2011) (Engl.)

21 September 2011 Last updated at 16:51 GMT

Malaria vaccine trial raises hope

By Matt McGrath Science reporter, BBC World Service

Researchers are to expand a clinical trial of a new malaria vaccine after promising results in a preliminary study in Burkina Faso.

The trial was designed to test safety, but researchers found that vaccinated children had high levels of protection.
Described as a "most encouraging" result, a larger study involving 800 children is now to take place in Mali.
The scientists involved say they are hopeful that the vaccine will ultimately be very cheap to produce.
Around a hundred different malaria vaccine candidates have been developed to date but the MSP3 vaccine tested in Burkina Faso is only the second one to show a substantial level of protection against the illness.

“Start Quote

There have been too many claims of effective vaccines so we have to remain very cautious.”

Dr Pierre Druilhe Pasteur Institute, Paris

The randomised, double blind study involved 45 children. It set out to test the safety of the vaccine but this follow up study found that children who received it had an incidence of the disease three to four times lower than children who did not.

Initially the children were split into three groups, with two of them receiving the experimental malaria vaccine developed by Dr Pierre Druilhe at the Pasteur Institute in Paris.
"Those two groups had very similar types of immune response, elicited by the vaccine, and the protection is almost identical, so it reinforces the confidence despite the fact that we are still dealing with a small group," he said.
The vaccine is based on the fact that some adults in Africa acquire immunity because they are constantly exposed to the disease.
Early days
Dr Druilhe and his team discovered a key protein, MSP3, which provokes the body into producing antibodies that kill the parasite.
He said the protein is unique as it does not change much between different strains of the plasmodium parasite that causes malaria. This is believed to be a critical factor in developing an efficient vaccine.
He added: "We performed a large number of epidemiological studies that confirm that there was an association between that vaccine candidate and acquired protection, so when you immunise with this molecule you indeed induce protection."
Another scientist involved with the Burkina Faso study was Dr Louis Miller, the former head of the Malaria Vaccine Branch of the US National Institutes of Health.
He said: "I was always in favour of this approach as it offered a chance in a field with few successes. I found the results of this preliminary study in Burkina Faso to be most encouraging."
High transmission
Encouraged by the early results, Dr Druilhe said the trial has now been expanded to 800 children in Mali. But he remains cautious.
"There have been too many claims of effective vaccines so we have to remain very cautious. It has to be confirmed and we have started on work to do that confirmation. Essentially the trial in Mali is about 20 times larger, in extremely high transmission conditions, so it should yield very clear cut results - this will be black and white."
The other vaccine candidate that has shown success against malaria is called RTS, S. It has been funded by the Bill and Melinda Gates Foundation and is set to go into production with pharmaceutical giant, GlaxoSmithKline.
But there are concerns that it could be expensive, especially for people in Africa and other regions affected by the disease.
Dr Druilhe says his vaccine could be a lot cheaper - perhaps half a dollar or less a bottle.
The results of the Burkina Faso trial were published in The New England Journal of Medicine.

Malaria on biologinen ase. Malarian historiaa ( engl.)

SITAATTI Lancetista käännöstä varten
The Lancet, Volume 376, Issue 9752, Pages 1534 - 1535, 6 November 2010
Experimenting with fire: giving malaria
Original Text Willian Bynum
Like death and taxes, malaria is always with us. Not normally in developed countries, but if “us” means humanity, its burden in terms of mortality, morbidity, and depressed economic productivity seems part of the human condition. Much can and should be done to minimize its burden, but eradication will probably require not simply more money, but what W H Auden long ago styled “a change of heart”. Malaria is still a disease of poverty.
Elucidating a new causative agent of disease, or its treatment or mechanism of action, can lead to a Nobel Prize—typhus, yellow fever, hepatitis, peptic ulcer, HIV, and cervical cancer are some examples.

Malaria has had two Prizes awarded and both were contentious, for different reasons. The first of these, and only the second Nobel Prize in Physiology or Medicine awarded, in 1902, went to Ronald Ross (1857—1932). It was fully deserved, since Ross had shown experimentally that the malaria parasite is transmitted through the bite of the mosquito.

This brought malaria (mal aria, “bad air”) from the realm of swampy conditions and bad drainage, into the age of causal specificity. It promised scientific eradication: get rid of the Anopheles mosquitoes, and you will get rid of malaria.
Ross clearly deserved his award. But did he deserve it alone?

The Italian school of malariologists, led by Giovanni Battista Grassi (1854—1925) thought not, and said so publicly.

Ross's experimental model was for bird malaria, but almost simultaneously, Grassi and his colleagues implicated the Anopheles mosquito in the transmission of human malaria.

Grassi felt cheated out of his and his countrymen's just international recognition, and he and Ross carried on an increasingly acrimonious priority dispute that ended only with Grassi's death. Grassi was overlooked not because his research was unimportant, but because of its timing in the history of Nobel Prizes.

The Nobel committees these days often make joint awards, up to the maximum of three specified by Nobel's will.

They rarely did so in the early years of the award, when single prizes were the default mode.

The second malaria Nobel Prize raised a different set of issues. It was one of only two given for psychiatry (the other one was in 1949 to the Portuguese neurologist and neurosurgeon Antonio Egas Moniz, for the development of frontal leucotomy to treat psychiatric disorders).
In 1927, the Austrian psychiatrist Julius Wagner-Jauregg (1857—1940) received the ultimate accolade for a new therapy for what was still a common condition within psychiatric hospitals: the malaria treatment of general paralysis of the insane.

Ross, Grassi, and Wagner-Jauregg each deliberately infected patients with malaria. Their aims and contexts were different, but each man played with fire. Ross was born in India into a British military family, although, like many children of the Empire, he was raised by relatives in England. He would have preferred to become a poet and man of letters, but economic necessity (and his father) steered him into medicine. An undistinguished student, he barely passed his exams and, in 1881, got one of the less prestigious postings in the Indian Medical Service. He only gradually acquired a spirit of enquiry, and on his second furlough back to England, in 1894, he put himself in the way of Patrick Manson (1844—1922), the leading tropical medicine expert in London. Manson had already shown that the parasitic disease filariasis is spread by mosquitoes, and Manson suspected that malaria might also be so spread. Ross returned to India determined to prove Manson's hypothesis.

The two men were separated by 4000 miles and had to cope with a postal service that took up to 6 weeks for a reply. Between 1895 and 1899, when Ross returned to England, they exchanged more than 200 letters, which provide a remarkable record of the making of a Nobel Prize. Almost from the beginning, deliberate exposure to malaria was on the cards. Manson thought that malaria might well be spread by dead, infected mosquitoes in drinking water. He proposed to Ross that drinking water thus infected would be “interesting but perhaps not altogether safe. Dulce et decorum est pro patria mori. But don't do it yourself”.
The patriotism of these two correspondents was ardent: the Italians, French, and Germans were all investigating malaria transmission, and Ross and Manson were anxious that the spoils should go to Britain (although both were Scotsmen, they invariably wrote “England”). Ross for his part was only too happy to try to infect soldiers in the Indian Army with malaria. He was careful to tell Manson that his subjects had consented, and his human experiments eventually included placing mosquitoes next to them. Ross performed several experiments of this kind, but they were before he realized that only certain species of mosquito transmit malaria, so his results were inconclusive. He himself contracted malaria once during the 5 years he was corresponding with Manson from India. By the time he was able to observe the developing Plasmodia in the guts and salivary glands of Anophelines, he had been posted to Calcutta, where there was no malaria. His experimental proof of the role of infected mosquitoes in the transmission of malaria was thus conducted on birds, with the bird malaria parasite. By late 1898, the experiments were complete and he resigned from the Indian Medical Service and returned to England in February, 1899.

Working in Rome and the highly malarious Roman Campania, Grassi had no trouble finding human malaria. From late 1898 to late 1899, he and his colleagues showed conclusively that previously healthy people could be infected with malaria by being subjected to the bite of an infected mosquito.

He went further: only a female mosquito of the genus Anopheles. He described his subjects always as “volunteers”, and doctors at the time were aware that malaria was one of the few diseases for which there was an effective treatment: quinine.
As if also to join the party, in 1900 Patrick Manson infected his own son, Thurburn, with an infected mosquito, just days before the latter's final medical examinations. Thurburn dutifully developed all the signs of malaria, was dosed with quinine and passed his exams.

Giving people malaria was an important step in establishing the aetiology of the disease. Within two decades, malaria had also become a therapeutic modality.
The idea of one disease casting out or preventing another disease has a long, if marginal place in the history of medicine.
Gout was the quintessential disorder that was supposed to protect against other maladies. Take care of your gout and you won't be bothered by other afflictions, doctors were prone to inform their wealthy patients. Acute fevers, too, were sometimes observed to have a positive benefit on other diseases.

From the late 19th century, doctors in psychiatric asylums began to report that some patients got better after they had had a bout of pneumonia, erysipelas, typhoid, or other febrile illness. They became more rational, less delusional, and altogether better able to relate to their surroundings. Wagner-Jauregg became intrigued with these publications, and from the late 1880s, began giving his patients injections of various substances, to see if they would improve. He tried tuberculin, the spirilla of recurrent fever, the streptococcus of erysipelas, and finally, the Plasmodium of malaria, given as a blood transfusion from an acutely ill donor. He tried these treatments on a variety of his psychiatric patients, but his careful record keeping and rough case controlling suggested that patients with general paralysis of the insane were most likely to benefit from his therapies. That general paralysis of the insane was a consequence of end-stage syphilis had been shown by August von Wassermann (of the Wassermann test) in 1906, and confirmed by Noguchi in 1912. Was this a possible causal mechanism: the organism was simply killed by the heat of the fever?
Wagner-Jauregg's decision that a malarial infection was the best remedy was reached only after a good deal of trial and error. His patients were dysfunctional and institutionalised, and thereby in no position to refuse. He combined his malaria therapy with the accepted treatment for syphilis, mercury, iodine, and neo-salvarsan. The combination of all four worked better than the ordinary anti-syphilis therapies by themselves. A course of quinine therapy followed the acute fever, and his reported results indicated that more than half of his patients benefited to such an extent that they could be released from the hospital, and in some instances, resume their former occupations.
Wagner-Jauregg proselytised his new treatment in papers and conferences before and after World War I, and it was taken up in many countries, with some success, despite frequent reports that “cures” were temporary and relapses common. In Britain, the Horton Mental Hospital, a psychiatric hospital run by the London County Council in Surrey, became the fulcrum for the therapy. The laboratory there was run by Sydney Price James (1870—1946), a distinguished malariologist, and he and his colleagues supplied the infected mosquitoes (instead of blood transfusions) and used the human experiments to study clinical manifestations of malaria, its periodicity, and the various strains of the parasite that can affect human beings. They also used the treatment to compare some newer anti-malarial drugs with quinine.
Careful as his record keeping was, Wagner-Jauregg's seems hardly the stuff of Nobel Prizes. It was, as he admitted, only an empirical investigation. We should not judge the past by standards of the present, however, and general paralysis of the insane was a common, debilitating, and ultimately fatal disorder. That his therapy was rendered obsolete by penicillin should not allow us retrospectively to denigrate the Nobel Committee's decision. Dangerous diseases may need dangerous remedies.

tisdag 12 maj 2015

Väitöskirja Mononukleaarien solujen immunologisesta säätelystä .Syövän immunosupressiivisesta vaikutuksesta (Romero A. 2008)

LÄHDe:

ROMERO Ana Immunoregulation by mononuclear phagocytes:

mechanism and clinical implications. 3.3. 2006 Dep. Of Clinical Virology, Göteborgs university.

ISBN 978-91-628-6760-7.

abstraktin sisällöstä seuraavaa

http://www.cehs.siu.edu/fix/medmicro/pix/ctl.gif

Immuunisysteemin sytotoksisia vaikuttaja-imusoluja, lymfosyyttejä, ovat ns. luonnolliset tappajasolut ( natural killers, NK-solut) ja erikoistuneet CD8+ T-imusolut (cytotoxic T-lymphocyte, CTL-solut). Näillä soluilla on todettu olevan merkittävää osuutta kehon puolustautuessa pahanlaatuisuutta ( maligniteettia) vastaan. Mutta kuitenkin monesti nämä solut joutuvat koetukselle ja alakynteen, varsinkin sellaisissa vyöhykkeissä, joissa pahanlaatuisen solun laajentuma on käynnissä. Tätä ilmiötä kutsutaan syövän aiheuttamaksi immunosuppressiiviseksi vaikutukseksi (immunosuppression). Ilmiö saattaa nopeuttaa pahanlaatuisen solun kasvua. Asia selvittää myös senkin, että monissa syöpämuodoissa on immunoterapia tehotonta, vaikka sen teoreettisesti ottaen pitäisi liipaista esiin NK-solujen ja CTL-solujen syöpää tappavat kyvyt.

Tämän väitöskirjan kaksi ensimmäista osaa kohdistuvat mononukleaaristen fagosyyttisolujen mahdolliseen osuuteen NK-solujen ja CTL-solujen toiminnan estäjinä, inhibiittoreina.

(I) “Phagocyte-induced down-modulation of NK-cell triggering receptors”

Ensimmäisessä osassa kuvataan mononukleaaristen fagosyyttien vaikutuksia kahteen aktivoivaan reseptoriin, NKp46 ja NKG2D, joita esiintyy NK-solujen pinnalla. Phagosyytit saivat aikaan näiden reseptorien katoamisen varmistaen, että NK-soluvälitteinen anti-tuumorivaikutus estyisi. NK-soluja estäviä signaaleja tuli fagosytoositapahtumasta peräisin olevista vapaista happiradikaaleista (ROS) käsin. Toisaalta NK-solut saivat suojaa, jos vapaat happiradikaalit saatiin estymään (inhibitors) tai jos oli vapaita radikaaleja pyydystäviä tekijöitä läsnä (scavengers).

(II) “PARP/AIF-mediated apoptosis in cytotoxic lymphocytes after exposure to reactive oxygen species”

Toisessa osassa selviteltiin vapaitten happiradikaalien aiheuttaman lymfosyyttitoksisuuden molekulaarisia mekanismeja. Jotta vapaat happiradikaalit (ROS) voisivat painaa NK-solujen ja CTL-solujen funktion estyneeksi ( supressoituneeksi), tulee essentiaalisti olla läsnä DNA:ta korjaavaa entsyymiä) poly(ADP-riboosi) polymeraasia (PARP) ja mitokondriaalista proteiinia: apoptoosia indusoivaa tekijää ( apoptosis inducing factor, AIF)

(III) Post-consolidation combination treatment with IL-2/histamine prolongs leucemia free survival in AML patients”

Multicenter-tutkimusvaihe:

Säätelymekanismia tutkittiin kliinisissä olosuhteissa. Akuuttia myeloista leukemiaa (AML) sairastavat potilaat saivat ROS- muodostusta ehkäisevää lääkettä, histamiinidihydrokloridia (HDC) sekä sytokiinia IL-2, joka pystyy aktivoimaan NK-soluja ja CTL-soluja. Kombinoitu immunoterapia HDC/IL-2 oli näille aikuisille AML-leukemiapotilaille merkittävästi protektiivinen suojaten relapseilta hoitoon liittyneen toksisuuden ollessa siedettävissä tasoissa.

(IV) ”Pretreatment levels of IP-10 in serum predict outcome of IFN-alfa and ribavirin combination therapy in patients chronically infected with hepatitis C virus”

Viimeisessä tutkimusosassa katsottiin C-hepatiittivirus tuleduksessa (HCV) näitten mononukleaaristen solujen (MNC), kuten NK-ja CTL-solujen sekä mononukleaaristen fagosyyttien roolia. Kombinoitu immunostimulatorinen ja antiviraalinen terapia suoritettiin interferonilla ja ribaviriinillä. Havaittiin, että hepatosyyttiperäinen MNC kemoatraktantti, gamma-interferonin indusoima proteiini 10 ( IP-10), korreloi terapiatulokseen. Jos IP-10 pitoisuudet olivat matalia seerumissa kroonista HCV-infektiota sairastavilla (n=270), terapiavaste oli suotuinen.

Väitöskirjatyön tekstiosasta (II) mainitsen erikseen hyvän kuvauksen PARP/AIF-välitteisestä fagosyytin indusoimasta apoptoosista sytotoksisessa lymfosyytissä. Fagosyytti tuottaa ROS tai H2O2, jolle lymfosyytti altistuu.

CTL-solun PARP-välitteinen DNA-ta korjaava järjestelmä ylirasittuu vapaista radikaaleista. Redox-järjestelmän kapasiteetti ylittyy.
Oksidatiivinen stressi vaurioittaa DNA:ta.
PARP-1 aktivoituu.
PARP-1-aktivaatio aktivoi ”down stream” kaspaasit.
mutta H2O2 myös aktivoi kaspaasivälitteistä apoptoosia T-soluissa.
Kaspaasiaktivaatio ei kuitenkaan aloita ROS-indusoimaa apoptoosia, vaan se liittyy AIF-tekijän translokoitumiseen mitokondriasta tumaan. jolloin seuraa internukleaarinen degradaatio.
DNA fragmentoituu laajaskaalaisesti
Kaspaasien taholta tapahtuu myös nukleaarista apoptoosia toisaalta ja sille on tyypillistä oligo-nukleosomaalisen DNA:n fragmentaatio ja pitkälle menevä kromatiinin kondensaatio.
Molempia DNA-fragmentaatiotyyppejä on kuitenkin havaittavissa ROS-altistuneissa lymfosyyteissä.
Kun kaspaasitie blokeerataan neutraloimalla pankaspaasi-inhibiittorilla (z-VAD), voidaan varmistaa sekventiaalinen indusoituminen näissä DNA-fragmentaatiotyypeissä .
Mitokondriaperäinen AIF näyttää edeltävän kaspaasien aktivoitumista.
Jos lymfosyyttejä viljeltiin miljöössä, jossa oli PARP-1-inhibiittoria, ROS-altistus ei kyennyt indusoimaan kaspaasiaktiviteettia. Siis kaspaasit tarvitsevat PARP-1 välitteistä liipaisua.
Jos AIF vapautui sytosoliin, se saattaa vaikuttaa takaisin mitokondrioonkin päin ja aiheuttaa mitokondrion kalvojännitteen kollapsin (depolarisaation) ja sytokromi C.n vapautumisen, mitkä taas pystyy aktivoimaan kaspaasitien.

Väitöskirjan I-osan taustateksissä kuvataan ROS-muodostumista vasteena soluun tunkeutuvalle mikro-organismille.

Puolustussolun ulkokalvon NADPH-oksidaasi redusoi hapen (O2) superoksidianioniksi(.O2-). Superoxidianioni on taas substraatti vetyperoksidille (H2O2) ja monille reaktiivisille lajeille. Kun mikrobit tekevät invaasiota, ja fagosytoidaan, ne altistuvat näille reaktiivisille yhdisteille, jotka ovat puolustussolun aseita fagosomikalvolla. Fagosyytin kalvossakin on näitä oksidaaseja ja sen takia fagosyytistä vuotaa ympäristöön vapaita happiradikaaleja (ROS)- loogisena merkityksenä on hyökkäys suurempia patogeeneja kohtaan, joita fagosyytti ei pysty nielaisemaan sisäänsä. Mutta nämä hyvää tarkoittavat happiradikaalit ovat kuitenkin ympäröiville soluille ja kudoksille oksdatiivista stressiä ja voivat mm aiheuttaa neurodegeneraatiota ja kardiovaskulaarisia tauteja. Koska on viime aikoina osoitettu, että vapaat happiradikaalit voivat myös inhiboida lähellä olevia lymfosyyttejä, tämä väitöskirja virisi selvittämään asiaa.

(Asia on jopa tullut kriittisesti merkittäväksi, kun nyt on tullut ruotsalaisten raportteja influenssaviruksen H5N1 ihmistartunnoissa havaitusta hemofagosyyttistä lymfohistiosytoositautia muistuttavasta käyttäytymistavasta E-Aasiassa)

Vahva ROS-muodostus mononukleaarisista ja polynukleaarisistakin fagosyyteistä käsin voi supressoida luonnolliset tappajasolut NK ja CTL, jolloin niiden sytotoksisuus katoaa. Mutta ei siinä kaikki, kertoo tutkija Romero väitöskirjassaan. ROS voi aiheuttaa myös kriittisesti tärkeän tunnistavan ja signaloivan pinta-antigeenin TCR alentunutta ilmenemistä T-soluissa, lisäksi alentunutta vastetta mitogeeniselle IL-2–stimulukselle, joka käskisi proliferoitumaan., sytokiinigeenien transkription estymistä tai heikkenemistä ja lymfosyyttien apoptoosin esiintriggeröitymistä. Tällaista ROS-välitteistä lymfosyyttien inhibitiotilaa voi aiheuttaa perifeerisen veren fagosyytit, samoin myös malignit fagosyytit, kuten kroonista myeloista leukemiaa sairastavien potilaiden polymorfonukleaariset granulosyytit.

Fagosyytit itse ovat tolerantteja omia toksiinejaan kohtaan, mutta lymfosyytit tulehdustienoossa vaikuttuvat näistä fagosyyttiperäisistä toksiineista. NK-solut ovat herkempiä vaurioitumaan, kuin CTL-solut, tosin on pieni alatyyppi NK-soluja, jotka ovat ROS-resistenttejä: niitä on 5-10 %.

Esimerkkejä ROS-produktion esiin liipaisijoista ovat seuraavat tekijät:

Gammainterferoni,IFN-gamma,

IL-8,

bakteerien tuotteet ( kuten kemoatraktantti formyyli-metionyyli-leusyyli-fenylalaniini, fMLF ja

eräs helikobakteerin peptidi (Hp(2-20);

virusproteiinit kuten

HCV-viruksen nonstrukturaalinen peptidi NS3 ja

HSV2-viruksen spesifinen glykoproteiini gG-2p20.

Nämä ovat erittäin vaihvoja NADPH-oksidaasin aktivoijia.

http://www.nature.com/nature/journal/v420/n6917/images/nature01323-f1.2.jpg

14.7.2008 17:56 Muistiin puolustussoluista.

lördag 9 maj 2015

Helikobakteeri pylorin adhesiineista väitöskirja ( J. Benktander 2015)

Tässä väitöskirjassaan hahmottaa J Benktander helikobakteerin maailmanlaajuista ongelmaa seuraavasti:

"Vuonna 1980 Warren ja Marshall havaitsivat, että aiemmin tuntematon bakteeri oli liitettävissä akuuttiin ja krooniseen mahatulehdukseen. Bakteerille annettiin ensiksi nimi Cambylobacter pylori, mutta myöhemmin nimi vaihdettiin nykyiseksi Helicobacter pylori. H. pylori infektio on nykyään liitetty mahahaavaan ja mahasyövänkehittymiseen. Kaikenkaikkiaan 47 prosentilla kaikista maailman ihmisistä on H.pylori-infektio positiivinen. Prosentuaalinen osuus vaihtelee maailman eri kolkilla. 11% kehittyneissä maissa ja 69% kehitysmaissa."

Kommentti: Tässä voi pohtia mitä etuja kehittyneissä maissa on, minkä takia esiintyy vähemmän tätä pinttynyttä bakteeria. Mielestäni asiaan vaikuttaa se, että on puhtaat juomavedet ja on mahdollisuus valmistaa ruokaa hygienisesti ja elintarvikeketju on kansallisella tasolla lain perusteella tarkastettua.

" Normaalisti H.pylori viihtyy mahalaukun limakalvossa, vaikka bakteeri takertuu suoraan mahalaukun epiteelisoluihin. Aiemmin on luonnehdittu kaksi H. pylori adhesiinia: veriryhmäantigeenia sitovaa adhesiinia, BabA ( Blood group antigen-binding Adhesin) ja sialihappoa sitova adhesiini SabA ( Sialic acid- binding Adhesin).

Äskettäin on myös luonnehdittu LabA, ( GalNAc-GlcNAc- sitova adhesiini eli lacdiNAc-sitova adhesiini).

BabA adhesiini sitoutuu primääristi Lewis b determinanttiin (Fuc alfa2 -Gal beta3 (Fuc alfa4)GlcNAc-R ) ja myös veriryhmä H tyyppi 1 determinanttiin ( Fuc alfa2Gal beta3GlcNAc-R).

Ne H.pylori-kannat, joissa esiintyy BabA adhesiinin lisäksi VacA ( vacuolating cytotoxin) ja CagA ( sytotoxin- associated antigen), ovat yleensä liittyneet vakavamman asteen tautiin.

SabA sitoo sialyloituja glykaanirakenteita kuten sialyl-Lewis x :

(NeuAc alfa3Gal beta4(Fuc alfa 3)GlcNAc- R.

SabA adhesiini vaikuttaa olevan prevalenttisin kroonisessa tulehduksessa.

BabA adhesiini adaptoituu paikallisväestön ( A, B O veriryhmiin) fukosyloituneitten glykaanien expressioon. Euroopassa ja Amerikassa veriryhmä A, B ja O ovat laajalti esiintyviä. Sellaisia H.pylori-kantoja jotka ilmentävät BabA adhesiiniä joka pystyy takertumaan näihin A, B, O veriryhmädeterminantteihin, nimitetään "generalisteiksi ".
Etelä-Amerikan paikallisväestössä on vain O-veriryhmää prevalenttina, eikä H.pylori pysty siellä sitomaan A ja B tyyppisiä epitooppeja. Sellaisia BabA-adhesiineja omaavia kantoja nimitetään nykyjaon mukaan "spesialisteiksi" .Nämä spesialistikannat sitovat vain tyypin 1 ydinketjua kuten Lewis b antigeenissa ja H tyyppi 1determinantissa.

Tri J Benktander väitöstyössään selvitteli jatkoa näille BabA spesialisti ja generalisti- ominaisuuksille.. Hän havaitsi O-veriryhmäisen ohutsuolesta kolme glykosfingolipidiä, joita molemmat näistä kannoista pystyivät tunnistamaan; yksi niistä oli kompleksi (P-III) seos.

Väitöstyössä demonstroitiin että BabA adhesiini voi sitoutua kahteen isoreseptorisettiin, (terminaalinendisakkaridien formaatioitten ollessa H1 tyypin ja Globo H:n kaltaisia): terminaalisiin trisakkarideihin A tyyppi 1 ja Globo A. Siis BabA voi sitoa veriryhmädeterminantteja, joilla on ydinketju (core chain) tyyppi 1 tai tyyppi 4.

Kun mikrobeja sitoutuu isäntäkehon kohdesoluihin, tulee bakteerin kannalta tärkeäksi siirtää isäntäsoluun virulenssitekijöitä - ja tämä tarkoittaa H. pylori-bakteerin suhteen sitä, että BabA-välitteisesti tapahtuu adheesio epiteelin Le b- determinanttiin, mikä johtaa lisääntyneeseen tyypi IV- sekretiosysteemin aktivoitumiseen ja proinflammatoristen sytokiinien ja pre-cancer-tilaan korreloivien faktoreitten tuotantoon.

Alkuhavaintona on että fukosyloituneet veriryhmäantigeenit, H tyyppi 1 ja Le b, toimivat välittäjinä H.pylori-adheesiossa ihmisen mahan epiteelisoluihin ja sitten seuraa jako BabA- tuottaviin spesialisti- ja generalisti -H-pylorikantoihin riippuen siitä tavasta, miten ne sitoutuvat Le b:hen ja korreloiviin hiilihydraattisekvensseihin.

Spesialisti BabA kannat sitovat vain niitä glykokonjugaatteja, joissa on substituoimaton terminaalinen Fuc alfa2Gal- sekvenssi kuten H tyyppi 1- ja Le b- determinanteissa.

Mutta generalisti BabA sietää substituution: 3- asemassa Gal- tai alfaGalNAc- molekyyleillä , kuten on A- tai B- tyyppi 1- determinanteissa tai A Le b tai B Le b determinanteissa.

Le b epitooppia on havaittu vain ihmisessä.

Sitä entsymaattista koneistoa, joka osallistuu Globo H synteesiin ei ole täysin selvitetty

Ihmisellä on fukosyylitransferaaseja FUT 1 ja FUT2 , jotka katalysoivat alfa2-linkkisen fukoosin (Fuc alfa2) asettumista terminaaliseen galaktoosiin ja muodostamaan veriryhmä H-epitooppia. Niillä on vastaavat omat geeninsä FUT 1 vaikuttaa lähinnä ydinketjuun tyyppi2 kun taas FUT2 ydinketjuihin tyyppi 1, 3 ja jonkin verran tyyppi 2. Tutkijat ovat osoittaneet että molemmat entsyymit FUT1 ja FUT2 voivat syntetisoida Globo H:ta.

Ei-sekretori-henkilöiltä puuttuu funktionaalinen FUT2. Heillä ei muodostu Le b sekvenssin prekursoria epiteelipintaan. Kuitenkin heillä voi vielä muodostua Globo H sekvenssiä FUT1 avulla ja se voi toimia adhesiivisuustekijänä BabA:ta ilmentävälle H-pylori kannalle ei-sekretorisissa yksilöissä.

Väitöstyössä luonnehdittiin hitaasti migroituva BabA-sitova fraktio P-III ja se oli seos kolmesta monimutkaisesta glykosfingolipidistä..Uutena löytönä (novel) on haaroittunut undekaglykosyylikeramidi Le b epitooppineen ja H tyyppi 1- epitooppeineen.
Fraktio PIII:n kolme komponenttia kaikki omasivat H tyyppi 1 determinantin ainakin yhdessä haarassaan ja täten kaikki kolme voivat tulla sekä spesialisti että generalisti Bab A:n tunnistamiksi.

Nonaglykosylkeramidissa on taas toistuvia A-veriryhmä determinantteja, joten generalisti BabA tunnistaa ganglioytimestä terminaalisen A-determinantin.

Ihmisen mahalaukussa tapahtuvaa BabA-sitoutumista Globo H glykosfingolipidiin on osoitettu monoklonaalisin vasta-ainein.

Globo H voi olla osatekijä BabA välitteisessä H-pylorin kohdistumisessa kudokseen.

H.pylori-bakteerin BabA- adhesiinin expressoituminen liittyy vakavaan gastriseen tulehdukseen ja peptisen mahahaavan ja mahasyövän kohonneeseen riskiin. H. pylori on infektoinut yli puolet maailman asujaimista ja vaikka prevalenssi kehittyneissä maissa onkin laskemaan päin, kehitysmaissa infektoitumisaste on vielä suuri. Sitä paitsi hoito kehitysmaissa on vielä riittämätöntä. BabA adhesiiniin kohdentaminen saattaisi olla tärkeää kehiteltäessä H. pyloria vastaan uusia hoitostrategioita.

Suom. 10.5. 2015

Kommentti: Liekö tässä syytä kehittää rokote?

Tieteellinen katsaus helikobakteeritilanteesta vuonna 2000. Kysymyksenasettelut 15 vuotta sitten.

2000 Dec;5(4):183-95.

Helicobacter pylori adhesins: review and perspectives.

Evans DJ Jr¹, Evans DG.

TIIVISTELMÄ, Abstract (Suom. 9.5. 2015)

On mitä epätodennäköisintä, että krooninen H.pylori-infektio voisi tapahtua ilman adhesiini-isäntäsolu-interaktiota. Ei ole myöskään olemassa mitään näyttöä siitä, että voisi ilmetä mitään vakavaa lopputulosta H-pylori infektiosta - kuten mahahaavaa, pohjukaissuolihaavaa, mahasyöpää tai limakalvoon liittyvää imukudoslymfoomaa (MALT) - ellei olisi tapahtunut edeltä mahalaukun epiteelin kolonisoitumista (bakteerikylvöä) H- pylori adhesiinien avulla.

It is highly unlikely that chronic infection with H. pylori could occur in the absence of adhesin-host cell interactions. Also, there is no evidence that any of the serious outcomes of H. pylori infection such as gastric and duodenal ulcers, gastric cancer or mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma could occur without prior colonization of the gastric epithelium mediated by H. pylori adhesins.

H. pylori on hyvin sopeutuvainen, mikä näkyy siitä tosiasiasta, että se voi olla samassa yksittäisssä isäntäkehossa vuosikymmeniä. Tärkeä piirre tässä sopeutumiskyvyssä on sekin, että se asettuu fysikaaliseen interaktioon erityyppisten isäntäsolujen kanssa ja myös isäntäkehon musiinien ja extrasellulaarisen matrixin proteiinien kanssa käyttämällä lukuisten erilaisten adhesiiniensa kirjoa , jossa on koko joukko ainutlaatuisia reseptorispesifisyyksiä.

H. pylori is highly adaptable, as evidenced by the fact that it can occupy a single host for decades. An important facet of this adaptability is its ability to physically interact with various types of host cells and also with host mucins and extracellular matrix proteins using a number of different adhesins displaying a variety of unique receptor specificities.

Täten on mitä epätodennäköisintä, että jokin erityinen H.pylori adhesiini yksinään koskaan osoittautuisi syypääksi erityiseen lopputulokseen kuten pohjukaissuolihaavaan. tai MALT-lymfoomaan tai adenokarsinoomaan. Sen takia- kun H.pylori-adhesiinien lisäjoukkoa pitäisi edelleen etsiä ja niin varmasti tehdäänkin, tutkijat ehdottavat, että tutkimusta laajennettaisiin sisältämään myös expressoitumisen mallit ja yksittäisten ulompien membraaniproteiinien interaktiot.

Thus it is highly unlikely that any one particular H. pylori adhesin will ever be proven responsible for a particular outcome such as duodenal ulcer, MALT lymphoma, or adenocarcinoma. Also, while the search for additional H. pylori adhesins should and certainly will continue, we suggest that the scope of this effort should be expanded to include investigations into the patterns of expression and interaction between individual outer membrane proteins.

Mitkä H.pylorin ulomman membraanin lukuisista proteiineista varsinaisesti toimivat adhesiineina ( esim omaavat reseptoriin sitoutumiskohtia) ja mitkä niistä ovat yksinkertaisesti välttämättömiä ulomman membraanin adhesiivisten proteiinien kirjon optimaalisuudelle ? Näitten adhesiinien suhteen on vielä paljon muita tärkeitä kysymyksiä vastausta vailla. Esim. mitkä adhesiinit vastaavat löyhästä takertumisesta isäntäsoluihin ja mitkä adhesiinit vastaavat tiukemmasta takertumisesta tai kalvo-kalvo-liittymästä ja toimivatko nämä adhesiinit normaalisti samanaikaisyhteistyössä vai peräjälkeen? Siis onko jokin spesifinen adhesiini välttämätön tyypin IV proteiini translokaatiossa isäntäsolun sisään ja jos on onko adhesiinin expressio samanaikaissäädetty effektoriproteiinin uloskuljetuksen kanssa?

KTS: kuva vuodelta 2009 tästä linkistä.
http://www.scielo.org.co/scielo.php?pid=S0120-99572009000400009&script=sci_arttext&tlng=en

Which of the numerous H. pylori outer membrane proteins (OMPs) actually function as adhesins (i.e., have receptor-binding sites) and which OMPs are simply necessary for optimal display of the adhesive OMPs? There are many other important questions about H. pylori adhesins waiting to be answered. For example, which adhesins are responsible for loose adherence to host cells and which adhesins are responsible for intimate, or membrane-to-membrane, adherence, and do these adhesins normally work in concert or in a sequential fashion? Also, is a specific type of adhesin necessary for type IV protein translocation into host cells and, if so, is adhesin expression coregulated with the effector protein export?

PMID:: 11179982; [PubMed - indexed for MEDLINE]

Helicobacteerilajien havaitsemiseen kehitetty tekniikka (2004) . Yhteyksiä maksa ja haimatauteihin havaittavissa. (Väitöskirja )

NILSSON Hans-Olof . Enteric Helicobacter and H.pylori in chronic inflammation and cancer of the hepatobiliary tract and pancreas. Lund University 2004.

ISBN 91-628-6254-5.http://lup.lub.lu.se/record/467310

TIIVISTELMÄ:
TAUSTA: Helikobakteerisuku koostuu ainakin 26 lajista vuoden 2004 aikoihin ja uusia lajeja oli arviossa. H.pylori bakteeri vaikuttaa ihmisten terveyteen,, muta sen lisäksi on runsasta tutkimusta kohdistettu muihinkin helikobakteerilajeihin, joita on ihmisistä ja eläimistä eristettyja joilla on merkitystä luonnollisissa taudeissa subkliinisistä tulehduksista gastrointestinaaliseen ja hepatobiliaariseen syöpään asti.

TARKOITUS: Tämän työn tarkoituksena on ollut tutkia, esiintyykö ja ihmisen maksassa ja sappitiepuustossa mahalaukun H. pylori ja suoliston helikobakteerilajeja ja ovatko ne havaittavissa ja mikä on mahdollinen assosiaatio näitten mikrobien ja ihmisen maksa ja haimasairauksien kesken.

MENETELMÄ: Monet helikobakteerilajit ovat hyvin vaikeita viljellä biologisista näytteistä. Sentakia asetettiin etusijalle PCR- havaitsemismetodit. PCR- metodiin ja nukleiinihappoihin perustuvat analyysit helikobakteerin havaitsemiseksi tuoreista tai formaliinilla fiksoiduista paraffiiniin upottamalla säilötyistä ihmiskudosnäyteistä optimoitiin. Kehiteltiin eräs tekniikka (multiplex PCR-denaturating gradient gel/DNA sequencing tehnique) jolla pystytään tunnistamaan monia vaikeasti viljeltäviä tai ei-viljeltävissä olevia mahalaukun ja suolen helikobakteereita ja menetelmä arvioitiin laboratoriokoe-eläimillä mahasuolikudoksista ja erilaisin helikobakterilaaduin.

TULOKSET: Helikobakteerilajien DNA maksansiiräännäisnäytteistä (PSC, PBC , NCLC potilailta) sekä normaalista maksasta korreloivat vahvasti krooniseen kolestaattisen maksatautiin. H-pylori ja Helicobacter lajien "maksaan" korreloivien geenien sekvenssejä havaittiin maksakudoksista niiltä potilailta, joilla oli maksasolu - ja sappitiehytkarsinooma, kun taas maksakudokset paksu ja peräsuolisyöpäpotilaiden maksamestastaasien leikkeistä löydökset olivat negatiiviset.
Lapset, joilla oli diagnosoitu erilaisia kroonisia maksatauteja, maksan toksista vauriota ja systeemisiä tauteja, olivat usein positiivisia Helikobakteerisuvulle. 16S rDNA-analyysi osoitti samankaltaisuutta H. pylorilajin ja suoliston H. ganmani lajin kesken. Kroonista maksasairautta potevillla lapsilla diagnosoitiin H. ganmani.
Havaittiin Helikobakteerilajien liittyvän haimasyöpään, mutta niitä ei ollut havaittavissa hyvänlaatuisissa haimataudeissa eikä histologissti normaalissa haimassa.
Odottamaton löydös oli, että mahalaukun näytteiden PCR-tuotteet haimasyöpäpotilailta korreloivat suolen H. bilis, H. hepaticus ja H. ganmani mikrobien sekvensseihin.

YHTEENVETO: Kehitetty PCR-tekniikka jolla löytää vaikeasti havaittavia helikobakteerilajeja ja assosiaatioita helikobakteerilajien ja ihmisen kroonisten maksa- ja haimatautien kesken.

Abstract: The Helicobacter genus now consists of at least 26 species, with additional novel species in the process of being validated. Beyond the impact of H. pylori and human health, considerable research has focused on other Helicobacter species isolated from humans and animals and the associated natural diseases that range from subclinical inflammation to cancer in the gastrointestinal and hepatobiliary tract.; The aims of this study were to investigate whether gastric (H. pylori) and enteric Helicobacter species are present and detectable in the human biliary tree and liver and to explore a possible association between these microbes and human liver and pancreas disease.; Several Helicobacter species are very difficult to culture from biological samples. Therefore, PCR-based detection methods were preferred. PCR- and nucleic acid-based analyses to detect Helicobacter in fresh as well as formalin-fixed paraffin embedded preserved human tissue specimen were optimised.; A multiplex PCR-denaturating gradient gel/DNA-sequencing technique that allows identification of many fastidious and non-culturable gastric and enteric Helicobacter was developed and evaluated on gastrointestinal tissue of laboratory rodents, colonised by various Helicobacter species.; The presence of Helicobacter species DNA in liver transplant specimen of patients with PSC, PBC, NCLC, and normal liver correlated strongly to chronic cholestatic liver disease. H. pylori and Helicobacter sp. ‘liver’-related gene sequences were also detected in liver tissue from patients with hepatocellular- and cholangiocarcinoma, whereas liver tissue from patients with resected liver metastases from colorectal cancers were negative.; Children diagnosed with various chronic liver diseases, liver toxicity damage and systemic diseases were frequently positive for the genus Helicobacter. 16S rDNA analyses showed similarity to H. pylori and the enteric species H. ganmani. H. ganmani was detected in children with chronic liver diseases.; Helicobacter species were found to be associated with pancreatic cancer, but was not detectable in samples of benign pancreatic diseases and histologically normal pancreas. Unexpectedly, PCR products from stomach specimen of pancreatic cancer patients were related to sequences of enteric H. bilis, H. hepaticus, and H. ganmani.; In summary, this thesis explores PCR-based methodology to detect fastidious Helicobacter species and the association between Helicobacter species and human chronic liver and pancreatic diseases.

onsdag 15 april 2015

Suomessa aletaan kartoittaa taigapunkkia

Aamulehdestä sitaatti 15 .4. 2015

Kääri punkkisi folioon ja lähetä se Turkuun

Pasi Liesimaa

Kotimaa | 15.4.2015 | 22:51 | Päivitetty 23:081

Aamulehti

Turun yliopiston tutkijat pyytävät yleisöltä puutiaisnäytteitä, joiden avulla idästä levinneen taigapunkin esiintymisalueet Suomessa pystyttäisiin selvittämään.Omalta iholta tai eläimestä tavoitettu puutiainen pakataan esimerkiksi folion sisälle. Noin 10 x 10 senttimetriä oleva folio taitetaan kahtia ja puutiainen nostetaan taitoksen keskelle. Sen jälkeen avoimina olevat kolme reunaa taitetaan kiinni.Yliopisto määrittää, onko kyseessä yleinen puutiainen vai taigapunkki. - Puutiaisen lisäksi on tärkeää liittää tiedot siitä, löytyikö puutiainen ihmisestä vai eläimestä ja mistä eläinlajista, arvioitu tarttumispaikka sekä päivämäärä. Tarvitsemme myös lähettäjän yhteystiedot, mielellään myös sähköpostin tai puhelinnumeron, puutiaistutkimusta johtava amanuenssi Ritva Penttinen sanoo.Taigapunkin löytäneille lähetetään tieto lajista, ja kaikki taigapunkkilöydöt esitellään puutiaiset.fi -sivustolla.Suomessa esiintyy kaksi ihmiselle haitallista puutiaislajia: yleinen puutiainen (Ixodes ricinus) ja taigapunkki eli Siperian puutiainen (Ixodes persulcatus). Taigapunkki ja yleinen puutiainen pystyvät elämään luonnossa samoilla alueilla. Molemmilla on samat isäntäeläimet: luonnonvaraiset nisäkkäät, lemmikki- ja kotieläimet sekä ihminen.- Tähänastisen tiedon mukaan taigapunkkia on löydetty kuudelta eri paikkakunnalta: Lempäälästä, Simosta, Kokkolasta, Närpiöstä, Kuhmosta ja Ilomantsin Mekrijärveltä. Laikuittaiset esiintymistiedot maan eri puolilta viittaavat siihen, että taigapunkkia esiintyy muuallakin. Nyt me haluamme selvittää lajin levinneisyyden, Penttinen sanoo.Sekä tavallinen puutiainen että taigapunkki levittävät borrelioosia aiheuttavia bakteereja, mutta virolaisten tutkijoiden mukaan taigapunkilla on todettu borreliabakteerien esiintyvyyden olevan muutamia prosenttiyksiköitä korkeampi kuin tavallisella puutiaisella. Taigapunkin on todettu myös kantavan puutiaisaivokuumeen (TBE) aiheuttajan, flaviviruksen niin sanottua siperialaista alatyyppiä, joka on osoittautunut yleisen puutiaisen kantamaa eurooppalaista alatyyppiä ärhäkkäämmäksi.Jokainen yliopistolle saapunut puutiaisnäyte määritetään lajilleen. Määritys onnistuu, vaikka puutiainen olisi ennättänyt jo jonkin verran imeä verta. Herneen kokoiseksi paisunutta puutiaista ei kannata lähettää. Näytteistä voidaan myöhemmin määrittää myös puutiaisten kantamia taudinaiheuttajia. Puutiaisia otetaan vastaan touko–syyskuun ajan. Tutkijat lupaavat ilmoittaa jokaiselle taigapunkin löytäneelle henkilökohtaisesti tiedon lajista. Ne, jotka eivät vastausviestiä saa, tietävät, että heidän löytämänsä laji oli tavallinen puutiainen. Uusista taigapunkkiesiintymistä tutkijat tiedottavat tutkimuksen kotisivulla www.puutiaiset.fi. Lähetä puutiainen ja lisätiedot kirjekuoressa osoitteella: Puutiaiset, Eläinmuseo, 20014 TURUN YLIOPISTO Katso puutiaistilanne kartalta: www.utu.fi/fi/yksikot/sci/yksikot/biologia/tutkimus/projektit/Ixodes/Sivut/kartta.aspx

tisdag 24 mars 2015

Tubi 2015

Sadat altistuivat tuberkuloosille Pirkanmaalla viime vuonna – tapausmäärissä selvä kasvu

Pekka Lassila/Aamulehden arkisto

Tredun toimipisteessä todettiin opiskelijalla tartuttava tuberkuloosi viime syksynä.

Pirkanmaa | 23.3.2015 | 09:05 | Päivitetty 09:076

Aamulehti

Pirkanmaalla todettiin viime vuonna yhteensä 33 uutta tuberkuloositapausta, kun kolmena edellisvuonna tapauksia on ollut alle 25. Potilaista aikuisia oli 28. Näistä 23:lla oli keuhkotuberkuloosi ja kolmellatoista tartuttava keuhkotuberkuloosi.Asiasta kertoo Pirkanmaan sairaanhoitopiiri.Lähes puolet kaikista tuberkuloositapauksista havaittiin ulkomaalaistaustaisilla henkilöillä. Heistä kymmenen oli aikuisia ja viisi lapsia. Aiempina vuosina ulkomaalaistaustaisia on ollut korkeintaan viidesosa. Lasten tuberkuloosi on ollut tähän asti Pirkanmaalla hyvin harvinainen. Joinakin vuosina ei ole todettu yhtään tapausta.– Diagnoosi on viivästynyt lähes kaikissa aikuisten tartuttavissa keuhkotuberkuloositapauksissa. Se on huolestuttava piirre, sillä se on johtanut laajoihin altistumistilanteisiin myös Pirkanmaalla, toteaa Tampereen yliopistollisen sairaalan infektiolääkäri Kirsi Valve
.Laajat altistumistilanteet ovat noin kolminkertaistuneet. Viime vuonna Pirkanmaalla selvitettiin kaikkiaan kolmeatoista joukko- tai laitosaltistumistilannetta. Aiempina vuosina näitä on ollut 3–5.Tampereen seudun ammattiopiston (Tredu) kahdessa eri toimipisteessä altistui tuberkuloosille yhteensä lähes sata henkilöä. Useissa terveydenhuollon yksiköissä eri tilanteissa altistui parisataa työntekijää. Tähän mennessä ei ole ilmaantunut uusia tuberkuloositapauksia näistä tilanteista.

Tiistaina 24.3.2015 vietetään Kansainvälistä tuberkuloosipäivää.
Tuberkuloosi on Suomessa nykyään harvinainen tartuntatauti. Vuonna 2014 Suomessa oli 260 tuberkuloositapausta. Taudin muututtua harvinaisemmaksi ei tuberkuloosia enää muisteta eikä tunnisteta. Hoitoon hakeutuminen ja diagnoosi voivat viivästyä ja tartuntaketjut pääsevät jatkumaan.Vuosi sitten Filha ry avasi väestölle suunnatun nettisivuston. Idea sivuston perustamiseen saatiin pirkanmaalaisilta maahanmuuttajanuorilta. Sivuston tarkoituksena on hälventää tuberkuloosiin liittyviä pelkoja ja ennakkoluuloja. tuberkuloosi.fi

torsdag 26 februari 2015

Tyttöjen genitaalien silvonta (FGM) estää Afrikan vapautumista HIV- taakasta

Katsoin onko Suomessa tuota ongelmaa ja Iltalehti kertoi muutamista tapauksista maahanmuutatjien joukosta. Female genital mutilation
http://www.iltalehti.fi/nainen/2014011017915271_na.shtml

Afrikassa on toista sataa miljoonaa yllä kuvatusti mutiloitua tyttöä Asia on niin juurtunut sikäläiseen ajatteluun nomaalista elämästä, että näyttää olevan mahdotonta muutaa tuollaista pakanallista tabua, joka on ruhjonut naisen identiteetin varhaisvaiheessa ja kääntänyt omakuvan selaliseski että sitä on mahdoton oikaista nykyaikaan. Minsuta tehtävä näyttää mahdottomalta.
Ehkä sitten kun AIDS ja HIV lopulta on saatu kontrolliin on hävinnyt myös tyttölapsia mutiloivat henkilöt maaiilmasta ja tulee vielä jokin terve uusi sukupolvi joskus. Mutta ei varmaan ilman aivotietä, opetusta, lukutaitoa, kirjoitustaitoa ja tietämystä muun maailman naisten tavallisesta elämästä ja ihmisoikeuksista, oikeudesta saada lapsia terveesti eikä ainaisissa komplikaatioissa.
Suomessa tuollainen tyttölasten mutiloini on lailla kiellettyä.
WHO koetaa myös projektissaan saada informaatiota asiasta yleistiedoksi.

onsdag 25 februari 2015

Tuhkarokkovirukselle on kehittynyt neuropatogeenisempi variantti

2015 Feb 10;6(1). pii: e02528-14. doi: 10.1128/mBio.02528-14. Measles fusion machinery is dysregulated in neuropathogenic variants.

Jurgens EM¹, Mathieu C, Palermo LM², Hardie D³, Horvat B, Moscona A⁴, Porotto M⁵.

Abstract

Paramyxoviruses, including the human pathogen measles virus (MV), enter host cells by fusing their viral envelope with the target cell membrane. This fusion process is driven by the concerted actions of the two viral envelope glycoproteins, the receptor binding protein (hemagglutinin [H]) and the fusion (F) protein. H attaches to specific proteinaceous receptors on host cells; once the receptor engages, H activates F to directly mediate lipid bilayer fusion during entry. In a recent MV outbreak in South Africa, several HIV-positive people died of MV central nervous system (CNS) infection. We analyzed the virus sequences from these patients and found that specific intrahost evolution of the F protein had occurred and resulted in viruses that are "CNS adapted." A mutation in F of the CNS-adapted virus (a leucine-to-tryptophan change present at position 454) allows it to promote fusion with less dependence on engagement of H by the two known wild-type (wt) MV cellular receptors. This F protein is activated independently of H or the receptor and has reduced thermal stability and increased fusion activity compared to those of the corresponding wt F. These functional effects are the result of the single L454W mutation in F. We hypothesize that in the absence of effective cellular immunity, such as HIV infection, MV variants bearing altered fusion machinery that enabled efficient spread in the CNS underwent positive selection.

IMPORTANCE:

Measles virus has become a concern in the United States and Europe due to recent outbreaks and continues to be a significant global problem. While live immunization is available, there are no effective therapies or prophylactics to combat measles infection in unprotected people. Additionally, vaccination does not adequately protect immunocompromised people, who are vulnerable to the more severe CNS manifestations of disease. We found that strains isolated from patients with measles virus infection of the CNS have fusion properties different from those of strains previously isolated from patients without CNS involvement. Specifically, the viral entry machinery is more active and the virus can spread, even in the absence of H. Our findings are consistent with an intrahost evolution of the fusion machinery that leads to neuropathogenic MV variants.

25.2. 2015

fredag 16 januari 2015

Ruotsalainen septisen shokin hoitokaava

[INLEDNING] [SYMTOM OCH KLINISKA FYND] [OMHÄNDERTAGANDE] [BEHANDLING] [DIFFERENTIALDIAGNOSER]

INLEDNING

Svår sepsis och septisk chock är livshotande tillstånd som kräver omedelbart omhändertagande.

Sepsis medför en infektionsutlöst systempåverkan och vid svår sepsis utvecklas hypotension, hypoperfusion och organdysfunktion. Septisk chock, dvs hypotension trots adekvat vätsketillförsel, och multipel organsvikt utgör idag en ledande dödsorsak på intensivvårdsavdelningar.

Viktigaste bakteriella agens:

Pneumokocker (A40.3)
Meningokocker (A39.2), Se behandlingsöversikt "Meningokockinfektioner"
Stafylokocker (A41.2)
Betahemolytiska streptokocker (A40.0) grupp A
Hos äldre patienter är infektioner med Gramnegativa tarmbakterier vanliga: ex E.coli, Klebsiella, pseudomonas (A41.5)

SYMTOM och KLINISKA FYND

Allmänpåverkad patient med feber (ibland hypotermi)
Hjärtfrekvens >90/min
Andningsfrekvens >20/min, ofta över 30 vid livshotande sepsis
Äldre patienter är ofta psykiskt oroliga
Låg urinproduktion
Blodtrycket sjunker efter hand
Pox sänkt, ofta under 90% vid livshotande sepsis
Vanligt med gastrointestinala besvär (ca 70%), buksmärta, kräkning eller diarré.

Tänk på livshotande bakteriell infektion vid blodtryck under 90 mmHg, andningsfrekvens över 30/minut och Pox under 90% (och även patienter som närmar sig dessa värden!). Bild lånad från Infektionskliniken Skövde.

I tidigt skede av septisk chock är det vanligt att patienten är varm och torr och ser ut att vara väl genomblödd, trots fallande blodtryck (hyperkinetisk cirkulation). Redan efter några timmar kan tillståndet utvecklas mot en mer traditionell chockbild med kall, blek och svettig hud som tecken på dålig perifer genomblödning (hypokinetisk cirkulation).
Lokala symtom varierar, beroende på ingångsport för infektionen och infekterande agens.

OMHÄNDERTAGANDE

Första åtgärder

Sätt syrgas på mask (5-15 l) vid Pox < 90 %, alternativt näskateter (2-3 l) vid Pox 91-95 %.
Sätt stora nålar i två perifera vener och full fart med kristalloid lösning.
Koppla upp patienten till hjärtövervakning
Pulsoxymetri (Pox)
Sätt KAD med mätning av timdiures
Följ regelbundet blodtryck, puls, andningsfrekvens, temperatur

Provtagning

Blododling (aerob och anaerob)
Urin- och ev sårodling
Elstatus, kreatinin
Hb, lpk, tpk, diff, hematokrit, laktat
APTT, PK
Blodsocker
Lumbalpunktion vid misstanke om meningit
Arteriell blodgas
Laktat. Laktatförändringen över de första 6 timmarnas sepsisbehandling har visat sig vara en stark prognostisk markör.

BEHANDLING

Initial behandling

Ge snabbt 1 liter blodisoton kristalloid lösning, ex Ringeracetat. Om dåligt kliniskt svar fortsätt med kristalloid lösning. Om inte patienten svarar på 1500-2000 ml vätska på första timmen rekommenderas intensivvårdsavdelning. Om mycket stora mängder kristalloid vätska behövs för att upprätthålla cirkulationen rekommenderas tillägg av albumin. Syntetiska kolloider rekommenderas inte längre. Har patienten en god diures vet man att behandlingen är på rätt väg.
Börja omedelbart efter blododling antibiotikabehandling. Ges alltid som intravenös injektion eller infusion.

Vid svår samhällsförvärvad sepsis av helt okänd etiologi inled med aminoglykosid intravenöst (ex Nebcina, Gensomycin 4,5-6 mg/kg x 1, därefter anpassas till njurfunktion). Vid uppenbart fokus från luftvägar eller mjukdelar har aminoglykosider oftast begränsad effekt och behandling insättes enligt PM pneumoni och PM allvarliga mjukdelsinfektioner.
Kombinera aminoglykosiden med intravenöst cefotaxim (Claforan, Cefotaxim Sandoz) 1-2 g x 3 om det inte finns misstanke om anaerob infektion ex bukfokus. Vid septisk chock ges den högre dosen.
Bensylpencillin 3 g x 3-4 i kombination med aminoglykosid ger också en bred antibakteriell effekt och förordas på många infektionskliniker att användas i rutinfall för att minska risk för uppkomst och spridning av resistenta bakterier (ESBL).
Om misstanke på anaerob- eller blandinfektion (exempelvis abdominellt fokus), ge intravenöst meropenem (Meronem) alt imipenem/cilastatin (Tienam) 0,5-1 g x 3-4 alt piperacillin/tazobactam (Tazocin) 4g x 3 som ensamt medel.

Kliniska studier har inte visat några positiva effekter av bufferttillförsel vid laktacidos. Acidosen normaliseras vanligen när respiration och cirkulation stabiliseras.
Kvarstår lågt blodtryck och låg urinproduktion trots initial vätskebehandling, sätt central venkateter och mät centralt ventryck. Eftersträva centralt ventryck på 8-14 cm vatten (icke intuberad patient utan PEEP). Stiger inte blodtrycket och diures ge noradrenalin (initialdos 0,02-0,05 mikrogram/kg/min, vid otillräckligt svar därefter kan 0,05-0,5 mikrogram/kg/min ges). Eftersträva ett medelartärtryck på minst 65-70 mmHg. Ultraljud hjärta är av stort värde för att bedöma hjärtfunktionen. Vid hjärtsvikt, addera dobutamin (Dobutrex) i ökande dos (>5-10 mikrogram/kg/min).
Steroider har under många år varit en kontroversiell fråga men används nu inte rutinmässigt. Hydrokortison 50 mg x 4 i.v. i några dagar till vuxna patienter, för att kompensera en relativ binjurebarksbrist har dock i ett par studier visat effekt och kan ha positiv effekt i utvalda fall med instabilt blodtryck trots adekvat inotropt stöd.

"Surviving sepsis campaign" betonar följande

Skall utföras inom 3 timmar!

Mät laktat
Blododla innan antibiotika ges
Ge bredspektrumantibiotika
Ge kristalloider 30 ml/kg vid hyptension eller laktat ≥ 4mmol/l

Skall utföras inom 6 timmar!

Ge vasopressorläkemedel (om hypotensionen inte svarat på initial vätska) och eftersträva ett medelartärtryck (MAP) på ≥ 65 mmHg
Om kvarstående arteriell hypotension trots vätsketillförsel (septisk chock)
- Mät centralt ventryck (CVP)
- Mät centralt venöst syrgasmättnad (ScvO₂)*
Mät om laktat om tidigare värde varit förhöjt

* Målvärde CVP ≥ 8 mmHg; ScvO₂ ≥ 70%; laktat normalt

Övriga behandlingsråd

Rådgör med koagulationsspecialist vid svår disseminerad intravasal koagulation med blödning från hud och slemhinnor.
Trombocyttransfusion kan påtagligt aktivera den inflammatoriska processen och denna nackdel får vägas mot blödningsrisk vid grav trombocytopeni.
Vid svår streptokocksepsis är högdos (0,5-1,0 g/kg) intravenöst immunglobulin en behandling som i studier med historiska kontrollpatienter visats öka överlevnaden, men studier med likvärdiga kontroller saknas. Se vidare i behandlingsöversikten "Allvarlig mjukdelsinfektion".
Blodsockerkontroll med värden som ej bör överstiga 8-8,5 mmol/l anses minska antalet komplikationer.
I vissa, mindre och okontrollerade studier hävdas att plasmaferes kan vara av värde vid progredierande meningokocksepsis. Ingen randomiserad studie har dock visat signifikant lägre mortalitet.

DIFFERENTIALDIAGNOSER

Intoxikation
Diabeteskoma
Malignt neuroleptikasyndrom

ICD-10

Huvuddiagnos är organinfektionen eller A40-A41 vid generaliserade septiska infektioner med okänt ursprung. De specifika koderna för svår sepsis (R65.1) och septisk chock (R57.2) används enbart som tilläggskoder.

Exempel
Urosepsis N39.0
Urosepsis med svår sepsis N39.0, R65.1
Urosepsis med septisk chock N39.0, R57.2
Enterokocksepsis (utan känt ursprung) A40.2
Akut cholecystit med svår sepsis K81.0, R65.1
Septisk chock med okänt organursprung eller utlösande bakterie A41.9, R57.2

Behandlingsrekommendation

Rekommenderad läkemedelsbehandling enligt Läkemedelsverket

Referenser

Surviving Sepsis Campaign 2012 ,Dellinger et al. Intensive Care Med 2013;39:165-228.

www.infektion.net/vårdprogram-för-svår-sepsisseptisk-chock

Summa sidvisningar