Multiresistentti pseudomonas aeruginosa- hankala infektio huonokuntoisilla

https://vardgivare.skane.se/siteassets/1.-vardriktlinjer/vardhygien/riktlinjer/smittor-a-till-o/multiresistenta-pseudomonas-aeruginosa/12multiresistenta-pseudomonas-aeruginosa-rutiner-i-slutenvard-20190213.pdf

Suolistopatogeenien aerobiset ja anaerobiset Hemin otto operonit (E. Coli, V. Cholerae)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31652058

Biochemistry. 2019 Nov 19;58(46):4641-4654. doi: 10.1021/acs.biochem.9b00841. Epub 2019 Nov 7.

New Insight into the Mechanism of Anaerobic Heme Degradation.

Mathew LG¹, Beattie NR¹, Pritchett C¹, Lanzilotta WN¹.

Abstract

ChuW, ChuX, and ChuY are contiguous genes downstream from a single promoter that are expressed in the enteric pathogen Escherichia coli O157:H7 when iron is limiting. These genes, and the corresponding proteins, are part of a larger heme uptake and utilization operon that is common to several other enteric pathogens, such as Vibrio cholerae. The aerobic degradation of heme has been well characterized in humans and several pathogenic bacteria, including E. coli O157:H7, but only recently was it shown that ChuW catalyzes the anaerobic degradation of heme to release iron and produce a reactive tetrapyrrole termed "anaerobilin". ChuY has been shown to function as an anaerobilin reductase, in a role that parallels biliverdin reductase. In this work we have employed biochemical and biophysical approaches to further interrogate the mechanism of the anaerobic degradation of heme. We demonstrate that the iron atom of the heme does not participate in the catalytic mechanism of ChuW and that S-adenosyl-l-methionine binding induces conformational changes that favor catalysis. In addition, we show that ChuX and ChuY have synergistic and additive effects on the turnover rate of ChuW. Finally, we have found that ChuS is an effective source of heme or protoporphyrin IX for ChuW under anaerobic conditions. These data indicate that ChuS may have dual functionality in vivo. Specifically, ChuS serves as a heme oxygenase during aerobic metabolism of heme but functions as a cytoplasmic heme storage protein under anaerobic conditions, akin to what has been shown for PhuS (45% sequence identity) from Pseudomonas aeruginosa.

PMID:

31652058

DOI:

10.1021/acs.biochem.9b00841

• 
  

Arno Forsius Vismutista lääkkeenä

Arno Forsius
Vismuttiyhdisteet lääkkeinä
Kirjoittajan huomautus: Tämä kirjoitus on laadittu historiallisena katsauksena. Siinä mainitut tutkimukset ja hoitomenetelmät ovat esimerkkejä vallinneesta käytännöstä, eikä niitä saa toteuttaa omaehtoisesti ilman laillistetun ammatinharjoittajan potilaskohtaiseen harkintaan perustuvaa määräystä ja ohjetta.
Kertomuksen mukaan Basilius Valentinus on kuvannut ensimmäisenä vuonna 1450 metallisen alkuaineen, josta hän käytti nimeä wismut. Basilius Valentinuksen sanotaan olleen Erfurtissa elänyt saksalainen benediktiinimunkki, joka oli perehtynyt alkemiaan. Hänen nimissään ilmestyi 1600-luvun alussa useita alkemiaa ja kemiaa käsitteleviä kirjasia, joiden kirjoittaja oli kuitenkin melko varmasti niiden julkaisija, saksalainen raatimies Johannes Thölde. Toisaalta myös puolalaista alkemistia Wincenty Kowskia on arveltu niiden kirjoittajaksi.
Basilius Valentinuksen kirjoituksessa mainittu wismut, suom. vismutti, tunnettiin joka tapauksessa jo ennen 1500-luvun puoliväliä. Paracelsus (1493–1541), joka käytti siitä nimeä wissmat, piti sitä kuitenkin valemetallina tai puolimetallina. Georgius Agricolan (1494–1555) kirjoituksissa sen nimenä oli wissmuth (latinaksi bisemutum) tai plumbum cinereum (tuhkanvärinen lyijy). Joka tapauksessa vismutin tuntemus on lähtenyt laajenemaan Saksasta ja saksan kielestä. Uuden aineen sekoittaminen antimoniin voi olla selityksenä myös vismutin nimelle, jonka arvellaan johtuvan antimonin arabiankielisestä nimestä itmid. Antimonin lisäksi vismutti sekoitettiin usein lyijyyn, tinaan, sinkkiin ja muihin metalleihin aina 1600-luvun lopulle saakka.
Vismutin ominaisuudet tunnettiin aluksi huonosti, sillä käytettävissä olevat näytteet sisälsivät usein epäpuhtauksina muita metalleja. Ongelmat hälvenivät vähitellen Johann Heinrich Pottin (1692–1777) tutkimuksien myötä. Hän julkaisi tuloksensa vuonna 1769 teoksessa Exercitationes chemica de Wismutho (Vismuttia koskevia kemiallisia tutkimuksia). Toinen merkittävä vismutin tutkija oli N. Geoffroy, ranskalaisen kemistisuvun jäsen, jonka kirjoitukset ilmestyivät vuonna 1753 sarjassa Mémoires de l’académie française (Ranskan akatemian tutkimuksia). Jokseenkin täydellisen selostuksen vismutista esitti kuitenkin ensimmäisenä ruotsalainen Torbern Olof Bergman (1735–1784). Siihen liittyvät tutkimukset julkaistiin hänen kootuissa kirjoituksissaan Opuscula physica et chemica (Fysiikan ja kemian kirjoituksia, 1779–1790).
Vismutti muodostaa runsaasti kemiallisia yhdisteitä, joita geneveläinen Odier esitti ensimmäisenä otettavaksi lääkekäyttöön vuonna 1795. Eräs varhain tunnettu vismuttiyhdiste oli valkoinen vismuttioksidi (Bismuthum oxydatum album). Sitä käytettiin vatsa- ja hermokouristusten hoitoon, mutta tuloksia pidettiin huonoina.
Typpihapolla valmistetussa nitraattiliuoksessa muodostui vettä lisättäessä kiteistä vismuttisubnitraattia, bismuthum nitricum praecipitatum, jonka arveltiin sisältävän vismutin parantavan kyvyn (magistrum). Aine tunnettiin myös nimillä blanc de perle (helmenvalkoinen), blanc d’Espagne (espanjanvalkoinen) tai blanc de fard (valkoinen ihomaali), ja sitä käytettiin kauan aikaa kosmeettisena väriaineena. Sisällisenä lääkkeenä sitä käytettiin erilaisiin epänormaalien ärsykkeiden aiheuttamiin mahavaivoihin, kuten hermoperäisiin mahakouristuksiin ja pitkällisiin oksennuksiin, sekä kouristusastmaan.
Ilmeisesti käytännön kokemusten perusteella vismuttisubnitraatista tuli 1800-luvun puoliväliin mennessä yleisesti ripulitautien hoitoon käytetty lääke, jolla saatiin riittävän suurina annoksina suotuisia tuloksia mm. aikaisemmin vaikeasti hoidettavissa haavaisissa suolistotulehduksissa. Kun bakteerien merkitys tulehduksien aiheuttajana selvisi 1800-luvun loppupuolella, pääteltiin vismuttisubnitraatin tehon johtuvan antiseptisesta vaikutuksesta. Lääkkeellä ei ollut mainittavia sivuvaikutuksia, mutta suolistossa muodostuva vismuttisulfidi värjäsi kylläkin ulosteet tummiksi. Sen katsottiin näin sitovan suolistossa kehittyvän rikkivedyn liukenemattomaan muotoon.
Vismuttisubnitraatin käyttö tuli hyvin suosituksi happovaivojen, mahahaavataudin ja haavaisen paksusuolentulehduksen sekä ripulitautien hoidossa. Vielä 1960-luvulla käytettiin hyvin paljon ns. Hämeenlinnan vatsalääkettä, jota sai lääkärin määräämänä vismuttisubnitraatilla lisättynä. Samaan tarkoitukseen käytettiin myös vismuttisubsalisylaattia sisältävää pulveria sekä vismuttisubnitraattia sisältäviä tabletteja. Helikobakteerin häätöön käytettiin 1990-luvun alussa tabletteina kolloidista vismuttisubsitraattia, kunnes hoidossa siirryttiin antibioottisten ja kemoterapeuttisten lääkkeiden yhdistelmään. Nykyään vismuttiyhdistettä on Suomessa vain yhdessä ripulitaudin lääkkeessä.
Antiseptisen vaikutuksensa vuoksi vismuttisubnitraattia käytettiin jauheena haavojen hoidossa. Sillä oli myös lievä adstringoiva, haavaa kuivattava ja eritystä vähentävä vaikutus. Muita paikallishoitoon soveltuvia vismuttivalmisteita olivat trioksibentsoehapon eli gallushapon vismuttisuolat sekä vismuttitribromfenylaatti. Vismuttioksijodigallaattia käytettiin jauheena tai voiteena haavan hoitoon sekä peräpuikoissa peräpukamien hoitoon. Vismuttitribromifenylaatti tunnettiin Xeroformin nimellä ja sitä käytettiin paikallisesti jauheena, voiteena sekä silmävoiteena.
Vismuttiyhdisteille tuli aivan uusi aluevaltaus, kun yhdysvaltalainen lääkäri Walter Bradford Cannon (1871–1945) alkoi käyttää vuonna 1897 vismuttisubnitraattia varjoaineena suoliston röntgentutkimusten apuna. Vismuttisubnitraatti aiheutti suolistokuvausten yhteydessä suurina määrinä sivuvaikutuksia, jotka johtuivat osittain aineesta vapautuvasta nitriitistä ja osittain silloisten vismuttivalmisteiden epäpuhtauksista kuten arseenista, antimonista ja lyijystä. Varjoaineiden vismuttiyhdisteet korvattiin pian bariumyhdisteillä.
Pariisin Pasteur Institutin tutkijat R. Sazerac ja Constantin Levaditi (1874–1953) totesivat vuonna 1921, että suonensisäisesti annetun Neo-Salvarsanin teho kuppataudin hoidossa parani, kun siihen yhdistettiin vismutin antaminen lihaksensisäisesti. Vismuttivalmisteita annettiin öljysuspensiona pakaralihaksen yläulkoneljännekseen kerran viikossa 10–12 ruiskeen sarjoina, yhteensä kuusi sarjaa 2–3 vuoden kuluessa. Öljysuspensiona annettiin tavallisesti joko vismuttitartraattia tai vismuttioksibentsoaattia. Osa vismutista jäi pitkäksi aikaa ruiskutuskohtaan, jossa sen jäännökset olivat todettavissa röntgenkuvissa vuosikausia. Vismuttiruiskeita käytettiin 1940-luvun lopulle saakka, jolloin kuppatautia alettiin hoitaa yksinomaan penisilliinillä.
Paikallisesti tai suolistolääkkeenä käytetyistä vismuttisubkarbonaatista ja vismuttisubnitraatista ei todettu juuri koskaan sivuvaikutuksia. Sen sijaan lihakseen annettuina ruiskeina vismutti saattoi liian suurina annoksina aiheuttaa samantapaisia myrkytysoireita kuin elohopea, syljen erityksen lisääntymistä, tumman "metallisauman" ikenien reunoissa, tulehdusta suun limakalvoilla ja ikenissä, hampaiden irtoamista, tummia vismuttisulfidiläiskiä limakalvoilla sekä iho-, suolisto- ja munuaisvaurioita.
Kirjoitus on valmistunut marraskuussa 2001. Kirjoitus on ilmestynyt myös Suomen Lääkärilehdessä 2002: 20: 2223 vähän eri muodossa.
Kirjallisuutta:
Brummer, P.: Vismutti lääkkeenä. Lääketieteen historiaa tarinoina. Helsinki 1983.
[The] Encyclopaedia Britannica. Eleventh Edition. Volume IV. New York 1910.
Müller, R.: Medizinische Mikrobiologie, Parasiten, Bakterien, Immunität. Vierte, neubearbeitete Auflage. Nördlingen 1950.
Møller, K. O.: Farmakologi. Det teoretiske grundlag for rationel farmakoterapi. Kjøbenhavn 1946.
Schott, H. (und Mitarbeiter): Die Chronik der Medizin. 1. Auflage 1993. Printed in Belgium 1997.
TAKAISIN LÄÄKETIEDETTÄ HAKEMISTOON

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2007/CC/b709515e#!divAbstract

Inhibition of SARS coronavirus helicase by bismuth complexes†

Nan Yang,^a   Julian A. Tanner,^b   Zai Wang,^b   Jian-Dong Huang,^b   Bo-Jian Zheng,^c   Nianyong Zhu^a  and  Hongzhe Sun*^a  

Author affiliations

Abstract

A series of bismuth complexes were synthesized and characterized, and most of them exhibited inhibition against the SARS coronavirus helicase ATPase and duplex-unwinding activities at micromolar concentrations.

Porphyriineistä etsitään terapeuttisia lääkeaineita monia viruksia vastaan.

Moni porfyriinirakenne on kuitenkin toksinen ja seulontavaiheen tietoja löytyy. 

Yersinia pestis, keuhkorutto indusoituvan HO-1 i:n terapeuttinen potentiaali. Hemianalogi kobolttiprotoporfyriini yriinin(CoPP)

https://aac.asm.org/content/64/4/e01819-19etin tämän myös  ystäville Facebookiin:  keuhkoruton muutoksia vähentämään  ( koehiirillä) on  kehitetty  malli. Hypoteesi:  indusoituvan  hemioksygenaasi1:n  aktivoiminen  hemianalogilla CoPP, kobolttiprotoporfyriinilla,  esti noita keuhkoruttomuutoksia.

Experimental Therapeutics

Activation of Heme Oxygenase Expression by Cobalt Protoporphyrin Treatment Prevents Pneumonic Plague Caused by Inhalation of Yersinia pestis

Joshua L. Willix, Jacob L. Stockton, Rachel M. Olson, Paul E. Anderson, Deborah M. Anderson

DOI: 10.1128/AAC.01819-19

ABSTRACT

Pneumonic plague, caused by the Gram-negative bacteria Yersinia pestis, is an invasive, rapidly progressing disease with poor survival rates. Following inhalation of Y. pestis, bacterial invasion of the lungs and a tissue-damaging inflammatory response allows vascular spread of the infection. Consequently, primary pneumonic plague is a multiorgan disease involving sepsis and necrosis of immune tissues and the liver, as well as bronchopneumonia and rampant bacterial growth. Given the likely role of the hyperinflammatory response in accelerating the destruction of tissue, in this work we evaluated the therapeutic potential of the inducible cytoprotective enzyme heme oxygenase 1 (HO-1) against primary pneumonic plague. On its own, the HO-1 inducer cobalt protoporphyrin IX (CoPP) provided mice protection from lethal challenge with Y. pestis CO92 with improved pulmonary bacterial clearance and a dampened inflammatory response compared to vehicle-treated mice. Furthermore, CoPP treatment combined with doxycycline strongly enhanced protection in a rat aerosol challenge model. Compared to doxycycline alone, CoPP treatment increased survival, with a 3-log decrease in median bacterial titer recovered from the lungs and the general absence of a systemic hyperinflammatory response. In contrast, treatment with the HO-1 inhibitor SnPP had no detectable impact on doxycycline efficacy. The combined data indicate that countering inflammatory toxicity by therapeutically inducing HO-1 is effective in reducing the rampant growth of Y. pestis and preventing pneumonic plague.

DISCUSSION

Pneumonic plague is a deadly disease that consists of fulminant bronchopneumonia and severe sepsis. In this work, we showed that this can be prevented by treatment with the heme analog and inducer of HO-1 expression, cobalt protoporphyrin IX. On its own, CoPP treatment of mice appeared to reduce inflammatory toxicity, rather than suppress cytokine production during pulmonary Y. pestis infection. This allowed for improved bacterial clearance by the innate immune response. Synergistic protection with antibiotics was observed in a rat doxycycline treatment model. Since it is known that doxycycline efficacy is dependent on host neutrophils, these data suggest that HO-1 may improve the neutrophilic response to Y. pestis (40).

Previous work has established a role for HO-1 in improving the bactericidal mechanisms of neutrophils, and in decreasing damage to tissues caused by release of reactive oxygen species (ROS) by neutrophils (41, 42). In oxygen-rich environments, such as the lungs, free iron generated as a result of hemolysis leads to the generation of ROS that is proinflammatory and cytotoxic to cells (21). Highly virulent and invasive pathogens, such as Y. pestis, are likely able to exploit this response and grow, resulting in a feedback loop of neutrophilic inflammation and tissue damage that favors bacterial growth. Further protection from ROS may be provided by biliverdin and CO, produced by heme degradation, which have antiapoptotic and anti-inflammatory effects that could dampen immunopathology (22). Future work examining the activity of CoPP-treated macrophages or neutrophils in vitro and in vivo should be informative in understanding which, if any, of these mechanisms results in protection from pneumonic plague.

CoPP allows for Nrf2-regulated gene expression, an anti-oxidant program with pleiotropic effects, including an overall suppression of the inflammatory response (26). During Y. pestis infection of mice, however, this response was not observed, and in fact, increased IL-6 was found. This may be a consequence of modulation of host cell signaling by Y. pestis virulence factors or is an indication that essential costimulatory signals were not present. Without doxycycline, CoPP provided moderate protection and, in fact, it appeared that loss of protection may have been caused by off-target effects. For example, we found abnormally low ALP, elevated IL-6, and other modest changes in the serum of mice in the CoPP treatment group that may suggest liver toxicity. Other heme-binding proteins, primarily cytochrome P450 in the liver, are known to bind to and be inhibited by CoPP (43). Alternatively, overproduction of HO-1 in the liver may have unwanted effects (44). Additional investigation is needed to understand the mechanism underlying these observations, whether it is caused by HO-1 or CoPP directly, and whether reducing this effect improves protection. Nevertheless, the targeting of HO-1 or another cytoprotective mechanism to limit inflammatory damage is a promising treatment strategy for pneumonic plague.

Here, we observed an unexpected difference between male and female SD rats in their susceptibility to aerosol challenge with Y. pestis. In human plague, there are no known sex dependent differences in susceptibility, though historically, there have been more male than female plague victims, Sexual dimorphism has been frequently documented in infectious diseases, and in general, females show greater humoral and cell mediated responses than males of the same age and species, making females more resistant (45). In contrast, in the pneumonic plague model, SD rat females were more sensitive to infection by aerosolized Y. pestis, suggesting the effects we observed may result from the unique host-pathogen interactions that define plague. Since the disease course appeared to have the same kinetics and outcome in both sexes, we think it likely that the difference in susceptibility relates to an early event that impacts the initiation of infection. In an endotoxin challenge model, the inflammatory response of the SD rat female involved higher production of inflammatory cytokines from alveolar macrophages (46). Alveolar macrophages are early cellular targets of Y. pestis infection of the lungs, where such an effect could impact the initiation of infection (47). Future treatment and vaccine studies of plague should include male and female animals until there is a better understanding of the mechanism underlying sex-dependent susceptibility in the SD rat.