Puntarissa suun kautta otettu doxysykliini Lymen neuroborrelioosin hoidossa (Bremellin väitöskirjasta)

Daniel Bremellin väitöskirjan  IV osatyö on seuraava:

Oral doxycycline for Lyme neuroborreliosis (LNB) with symptoms of encephalitis, myelitis, vasculitis or intracranial hypertension.

 Suun kautta otettu doksisykliini  Lymen neuroborrelioosissa, jossa on oireina  aivotulehdus enkefalitti,  myeliitti, vaskuliitti ( verisuonistotulehdus), tai kallon sisäinen paineennousu ( intrakraniaali hypertension). (D. Bremell et L. Dotevall, 2014, Göteborgin Yliopisto).

TAUSTA:
Amerikkalaisten ja eurooppalaisten ohjeiden mukaan keskushermosto-oireisen    Lymen neuroborrelioosin (LNB)  hoitosuosituksena on  suonen sisäinen ceftriaxoni  Perifeerisoireiseen (PNS) Lymen neuroborrelioosin hoidossa  katsotaan suonen sisäisen ceftriaxonin ja suun kautta otetun  doksisykliinin olevan yhtä  tehokkaita hoitoja. Tässä osatyössä oli tarkoitus punnita suun kautta otetun doksisykliinin tehokkuutta keskushermosto (CNS) -oireisessa  Lymen neuroborrelioosissa.

METODI:
Tutkimukseen kuului Lymen neuroborrelioosipotilaita vuosilta 1990- 2012 Sahlgrenskan  yliopistollisen sairaalan infektiotautien osastolta. Heiltä oli otettu aivoselkäydinnäyte ennen hoitoa ja hoidon jälkeen. Tutkimus oli retrospektiivinen.  Surrogaattimerkitsijänä käytettiin  aivoselkäydinnesteen solujen määrää mitattuna  ennen hoitoa ja hoidon jälkeen.  Vertailtiin solumäärän laskua  potilailla, joilla oli keskushermosto-oireita (CNS)  ja potilailla, joilla oli perifeerisen hermoston oireita (PNS) . 

TULOKSET:
 Tutkimukseen sisällytettiin  keskushermosto-oireisia LNB-potilaita 26 ja perifeerisoireisia LNB-potilaita 115.  Aivoselkäydinnesteen mononukleaaristen solujen  vähenemisessä ei ollut merkitsevää eroa ryhmien välillä. Kaikki keskushermosto-oireiset LNB-potilaat osoittivat huomattavaa kliinistä paranemista hoidon jälkeen, vaikka  seuranta-ajan jälkeen olikin  62 %:lla  vielä oireita  jäljellä.

YHTEENVETO:
 Suun kautta otettu doksisykliini johti samanlaiseen aivoselkäydinnesteen mononukleaaristen solujen vähenemään  Lymen neuroborrelioosia potevilla keskushermosto-oireisilla (CNS)  potilailla kuin niilläkin,  joilla oli perifeerisen hermojärjestelmän oireistoa (PNS). Tulokset viittaavat siihen, että  Lymen neuroborrelioosissa on  suunkautta otettu doksisykliini  tehokasta katsomatta oireitten vakavuusasteeseen.

JOHDANTO-OSASSA
 mainitaan tavallisimpina  eurooppalaisen Lymen borrelioosin  (LNB)  oireina kivulias meningoradikuliitti (Garin-Boujadoux-Bannwarth syndroma) ja kasvohermohalvaus ( facial nerve palsy). Näitä oireita pidetään  pääasiallisina perifeerisen hermojärjetelmän oireina (PNS, Peripheral Nervous System), vaikkakaan patologisten muutosten tarkkaa sijaintikohtaa ei ole vielä pystytty lopullisesti  määrittelemään.
Oireet, jotka johtuvat keskushermoston (CNS, Central Nervous System) puolelta, ovat epätavallisempia ja niiden tarkkaa insidenssiäkään (esiintymistiheyttä) ei tiedetä.

Tiedetään,että Borrelia burgdorferi-spirokeetta aiheuttaa keskushermostossa (CNS)  enkefaliittia (aivotulehdusta), segmentaalista myeliittiä,  vaskuliittia (verisuoniston tulehdusta) ja kallonsisäisen paineen nousua ( intrakraniaalista hypertensiota) .
Näiden harvinaisten  patologisten tilojen  kliinisinä oireina  esiintyy mm seuraavaa:
 ataxia, paraparesis,  sfinkterin toiminnahäiriöitä,  Parkinsonismin kaltaisia oireita, sekavuutta ( confusion) ja vaikeanasteista kognitiivista huononemista (severe cognitive impairment).
Vaikeaoireinen  Lymen neuroborrelioosi ja oireiden myöhäinen esiintyminen eivät ole suotuisia seikkoja  lopputuloksen suhteen, vaikkakaan ei ole kontrolloituja tutkimuksia erilaisista  hoitolinjoista tai   keskushermosto-oireisen Lymen neuroborrelioosin läpikäyneiden jälkitaudeista.

DIAGNOOSI perustuu  anamneesiis ( sairaushistoriaan)  ja kliiniseen tietoon sekä aivoselkäydinnesteen analyysiin.
Aivoselkäydinnesteen mononukleaaristen solujen pitoisuudet:  Pitoisuudet laskevat hoidon alkamisen jälkeen ja lasku on jyrkkää ensimmäisinä viikkoina ja sitten solumäärän  lasku tasoittuu  ajan suhteen logaritimisesti  (Tätä siis  käytetään hoidon tehon surrogaattimerkitsijänä).

Eurooppalaisohjeitten mukaan  vain perifeerisiä oireita (PNS)   ilmentävää Lymen neuroborrelioosia hoidetaan joko suun kautta otetulla doksisykliinillä tai  laskimoon annetulla keftriaxonilla  14 päivää (=  kaksi viikkoa) . Keskushermosto-oireisessa (CNS)  Lymen neuroborrelioosissa  ensisijainen  hoitotapa on laskimoon annettu keftriaxoni.

Kuitenkin Sahlgrenskan sairaalassa Göteborgissa  on standardihoitona  vuodesta  1987 asti ollut suun kautta otettu doksisykliini katsomatta oireitten vakavuusasteeseen. 

Daniel Bremellin tutkimuksen tarkoituksena on nyt ollut  punnita keskuhermosto-oireiseen (CNS)   Lymen neuroborrelioosiin suun kautta  annetun  doksisykliinin  tehokkuutta.  Koska on vaikea arvioida retrospektiivisesti  yksityiskohtaisia kliinisiä tuloksia, keskityttiin tässä tutkimustyössä ensisijaisesti analysoimaan  aivoselkäydin nesteen  mononukleaaristen solujen vähenemistä antibioottihoidosta hoidon tehon surrogaattimerkitsijänä.

Potilaitten ensikäynti oli tapahtunut vuosina 1990- 2012 ja doksisykliinikuuri oli annettu.  Tuon ajanjakson potilaat kutsuttiin osallistumaan  strukturoituun jälkiseurantaan, johon kuului  aivoselkäydinnäytteen ottoja  4- 8 viikkoa hoidon jälkeen ja vähintäin 6 kk ajan jälkikontrolleja Vuosien 2000- 2012 potilaita ei kontrolloitu  em protokollan mukaan,vaan likvornäyuteet otettiin tarvittaessa varsinkin niiltä potilailta, joiden oireet olivat vakavia.

Case definitions
Diagnostisissa  kriteereissä  oli  seuraavia.
(1) LNB:n mukaiset oireet ja muut diagnoosit poissuljettu
(2) Aivoselkäydinnesteen pleosytoosi ( yli 5 solua /ul)
(3) yksi seuraavista oireista
(a)  3 kk  sisällä   esiintynyt  erythema migrans
(b) B. burgdorferi-spesifisten vasta-aineiden  havaitseminen likvorista
Keskushermoston (CNS)  infektoitumista   heijastivat seuraavat diagnoosit ja löydöt:
 enkefalitis, myelitis,  CNS vasculitis ja/tai  intrakraniaali hypertensio.
Enkefaliitti määriteltiin  joko fokaalisena tai yleistyneenä aivokudostulehduksena.
PNS- oireita taas olivat radikulaarinen kipu,  aivohermohalvaus ja /tai  sensoriset häiriöt.
...

Borreliasta eräs toinen yksityiskohta.Borreliaproteiini BBA70 pystyy hajoittamaan komplementin C3 ja C5 jäsenet.

 LÄHDE:Koenigs A, Hammerschmidt C et al. BBA70 of Borrelia burgdorferi is a novel plasminogen-binding protein. J Biol Chem. 2013 Aug 30;288(35):25229-43. doi: 10.1074/jbc.M112.413872. Epub 2013 Jul 16. 

Tiivistelmän suomennosta (Abstract)

•  Lymen taudin  spirokeetta Borrelia burgdorferi ei omaa  endogeenisiä, pinnalta esille tulevia proteaaseja.  Sensijaan  - jotta se voisi disseminoitua tehokkaasti kautta koko isäntäkehon ja lävistää kaikki esteet  - sillä on toinen strategia: Se rekrytoi  isäntäkehon omia tehokkaita proteaaseja kuten plasminogeenin / plasmiinin.
•  Tässä tutkijat  raportoivat  tunnistaneensa uuden plasminogeenia sitovan proteiinin , nimeltä BBA70.  Plasminogeenin sitoutuminen oli annoksesta riippuvaa ja siihen vaikuttaa joniväkevyys.  BBA70- plasminogeeni - interaktiota välittää lysiiniaminohappotähteet,  joita ensisijaisesti on  BBA70 proteiinin C-terminaalissa  Nämä lysiinitähteet  näyttävät tekevän interaktion  plasminogeenin rengasdomaani 4:ssä esiintyviin lysiiniä sitoviin kohtiin. Tämä varmistuu siitä, että deleetiomutantti, jolla ei ole  tätä plasminogeenirengasdomaania 4, ei kykene sitomaan BBA70: proteiinia. 
•  Ollen sitoutuneena BBA70 proteiiniin  plasminogeeni aktivoitui uPA:lla ja sitten pystyi hajoittamaan synteettisiä kromogeenisiä substraatteja ja luonnollista substraattiaan fibrinogeeniä.  Edelleen havaittiin , että BBA70-proteiiniin sitoutunut plasmiini  pystyi myös hajoittamaan komplementtin keskeiset molekyylit C3b ja C5 ja täten estää komplementin bakteriolyyttiset vaikutukset.
•  On loogista,  ottaen  huomioon nämä BBA70 proteiinin  funktionaaliset aktiivisuudet , että BBA70   on sijoittautuneena Borrelian ulkopintaan.
•  Yhteenvetona  voidaan sanoa, että ihmisen plasminogeenin aktivoitumisella  voisi täten olla Borrelia burgsdorfii- spirokeetalle  edullinen osuus sen disseminoituessa kautta kehon ja  aktivoitunut plasminogeeni mahdolleesti avustaa spirokeettaa  välttämään  luonnollisen immuniteetin puolustusmekanismit.

Taken together, recruitment and activation of plasminogen could play a beneficial role in dissemination of B. burgdorferi in the human host and may possibly aid the spirochete in escaping the defense mechanisms of innate immunity. 

Suomennos 22.5. 2015  

CXCL13 kemokiinimääritys auttaa tarkentamaan LNB diagnoosin.

• Tätä kemokiinia koodaa kromosomi 4q21 ja geeni kuuluu  geeniperheeseen endogeenit ligandit.l  Geenillä on synonyymi nimiä kuten ANGIA, ANGIA2, BCA-1, BCA1, BLC, BLR1L, SCYB13.   Kemokiinissa on C-X-C motiivi.  Se koostuu aminohapoista joita on hieman yli sata kpl. sen kemokiiniproteiinissa. 

 BCL nimi tarkoittaa b-lymfosyyttikemoatraktanttia, joka kloonaa  itsenäisesti. Sitä ilmenee vahvasti pernan follikkeleissa, imusolmukkeissa ja Peyerin levyssä. Ensisijaisesti se edistää B-solujen migroitumista-  (verrattuna  T- solujen tai makrofagien  migroitumiseen). Ilmeisesti se tekee tämän vaikuttamalla kalsiumin sisäänvirtausta BLR-1 reseptoria ( Burkittin lymfoma reseptoria 1) sisältäviin soluihin  Se voi tämän takia toimia B-lymfosyyttien kotiuttajana follikkeleihin.(homing)

•  CXCL13 ja CXCR5  ovat  kemokiini- ja reseptoripari, joka tunnetaan HIV- viruksen tutkimuksen alalta.  Ligandi-reseptori-interaktio on kriittinen, jotta  B-solut alkavat kulkea ja aktivoitua itukeskuksissa.
• On havaittu että CXCL13 pitoisuudet ovat koholla 3 vuotta ennen kuin saadaan tehtyä AIDS-NHL diagnoosi.

Kowarik et al.  tutkivat  neuroinflammaatioon liittyviä kemokiinejä. Heidän mielestään CXCL13 on niistä eräs päätekijä B-solujen rekrytoimisessa  aivoselkäydinnesteeseen keskushermoston tulehduksen  aikana.

He katsoivat seuraavia kemokiinejä: CXCL13, CXCL12, CCL19, CCL21, BAFF, APRIL.  Näillä kaikilla katsotaan olevan osaa hermotulehduksessa  ja  B-solujen rekrytoimisessa keskushermoston aitoon.

He tutkivat  eri diagnoosiryhmiä:  non-inflammatorista neurologista tautia,  kliinisesti isoloituja oireyhtymiä, multippelia  skleroosia (MS), Lymen neuroborrelioosia (LNB)  ja muita inflammatorisia neurologisia  tauteja.  Tutkittiin likvorin  albumniini, IgG , IgM sekä likvorin solut.
Johtopäätöäksenä oli, että CXCL13 oli kohonnut kaikissa  tulehduksellisten  neurologisten tautien ryhmissä.
 BAFF oli kohonnut  Lymen neuroborrelioosissa (LNB)  ja muissa inflammatorisissa  neurologissa  taudeissa.
 CXCL12  kemokiinin kohoaminen oli kaikkein johdonmukaisin  likvorin B-solujen  ja plasmablastien esiintymisen ja intratekaalisten immunogolobuliinien tuotannon kesken.
Näyttää siltä, että CXCL13 on päämerkitsijä B-solujen rekrytoitumiselle keskushermostoon erilaisissa tulehduksellisissa taudeissa.  Kohonneet CXCL13 pitoisuudet  heijastavat pikemminkin vahvaa humoraalista immuunivastetta keskushermostoaition alueella kuin spesifistä reaktiota jollekin  tietylle taudille.

• Myös Suomen neurologit ovat 2013  tutkineet CXCL13 merkitystä lasten Lymen neuroborrelioosissa ja pitävät sitä merkittävän tärkeänä  LNB diagnoosin tarkentamisessa. Tutkimus tehtiin  57 lapselta, joilla oli LNB tai sen epäily.

Cerebrospinal fluid chemokine CXCL13 in the diagnosis of neuroborreliosis in children.

Sillanpää H, Skogman BH, Sarvas H, Seppälä IJ, Lahdenne P.

Scand J Infect Dis. 2013 Jul;45(7):526-30. doi: 10.3109/00365548.2013.776700. Epub 2013 Mar 22.

The diagnosis of Lyme neuroborreliosis (LNB) requires laboratory confirmation because neurological symptoms indicative of LNB are not specific. Recent studies have suggested that a chemokine, CXCL13, could have an important role in the diagnosis of LNB. The aim of this study was to assess CXCL13 levels in the cerebrospinal fluid (CSF) of children with LNB.
CSF samples were available for 57 children with symptoms indicative of LNB. Based on the presence of anti-flagella antibodies and pleocytosis in CSF, patients were divided into 3 different groups: confirmed LNB (n = 24), possible LNB (n = 16), and non-LNB (n = 17). CXCL13 levels were determined with a commercial kit (Quantikine).
All 24 patients with confirmed LNB had elevated CXCL13 levels in CSF. Elevated CXCL13 was also observed in the majority of patients without anti-flagella antibodies in the CSF (possible LNB). Of the 17 non-LNB and 50 control samples, 1 was positive.
In LNB, the production of CXCL13 in CSF seems to precede antibody production. Assessment of CSF CXCL13 may improve the diagnostics for children with possible LNB.

Related citations

Select item 232944756.

Cerebrospinal fluid CXCL13 in Lyme neuroborreliosis and asymptomatic HIV infection.

Bremell D, Mattsson N, Edsbagge M, Blennow K, Andreasson U, Wikkelsö C, Zetterberg H, Hagberg L.

BMC Neurol. 2013 Jan 7;13:2. doi: 10.1186/1471-2377-13-2.

Free PMC Article

Related citations