Thesis (aihepiiri AMR): Elin Dunewall 2019 kalvoproteiineista Siaalihapon kuljettajista (SiaT). Merkitystä antibioottiresistenssissä

22.1. 2019 havaitsin tällaisen  väitöskirjan olevan esillä:

Elin Dunewall. Structural and functional studies of membrane proteins. 
Kalvoproteiinin rakenteellisia ja funktionaalisia tutkimuksia.

For future development of antimicrobial drugs. 
Antimikrobilääkeiden tulevaa kehittelyä  varten.
Department of Chemistry and molecular biology. PH.D. Thesis. University of Gothenburg.
ISBN 978-91-7833-292-2.

Kävin tänään 1.2. 2019 kuuntelemassa  väitöstilaisuuden kemianlaitoksella, joten sain myös kirjan mukaani  kotiin tutustuakseni tarkemmin sisältöön.

Neuramiinihappo eli siaalihappo  on tärkeä ihmiskehon oma molekyyli, mutta se on ehkä eniten tullut tutuksi siitä interfaasista, missä se sijaitsee ihmisen ja mikrobimaailma välisessä konfrontaatiossa.
Olisiko tästä molekyylistä jotain  tietoa, jotain johon voisi perustaa uutta sofistista strategiaa mikrobien voittamiseen silloin kun ihminen joutuu niitten kanssa alakynteen.

Tähän interfaasiin pureutuu tämä väitöskirja ja uusiakin löytöjä on tehty,  entisiä varmistettu ja  mikä mukavaa,  kirjaan liittyy  hyviä valaisevia kuviakin.

Abstraktia olen lukenut läpi muutamia kertoja  saadakseni  väitöskirjan  sisällön  yhteenvedosta asiasta paremman käsityksen.

Ehkä tässä ennenkuin perehdyn tarkemmin kirjaan suomennan abstraktia.  Väitöksen opponentin ja muiden  arvovaltaisten mielestä kirja on loistava ja   todella onkin.  Väitöstilaisuus oli myös kaiken puolin vastaava.

Jatkuu:  lisään tähän   lyhyen referaatin suomeksi,  kun saan sen tehtyä.

http://hdl.handle.net/2077/58373  

Huomaan että  en saa asiaa selkeäksi, jos lyhentelen vielä lyhemmäksi kuin abstrakti, joten käänsin abstraktin:

xxxxxxxxx

(Elin Dunewallin väitöskirjan  tiivistelmän suomennosta)

Antibioottiresistenssi on maailmanlaajuinen ongelma ja ihmiskunnan terveyden uhka. Jos ei kehitetä mitään uutta ja tehokasta antibioottia, antibioottiresistenssien bakteerien aiheuttamat nopeasti lisääntymässä olevat infektiot voivat aiheuttaa yhteiskunnalle vähän samankaltaisen tilanteen, mikä vallitsi ennen antibioottien valtakautta; silloinhan ihminen menehtyi yksinkertaiseenkin keuhkotulehdukseen. 

Tämä Elin Dunevallin väitöstyö esittää kaksi skenaariota, joissa kohdennetaan antibioottiresistenssiin. Limakalvolimaa (mucus) runsaasti sisältävissä miljöissä esiintyvät bakteerit kykenevät hyödyntämään isäntäkehosta peräisin olevaa siaalihappoa joko vaihtoehtoisena ravintonaan tai asentamalla siaalihappoja omiksi pintaglykokonjugaateikseen, mikä on niiden tapa päästä isäntäkehon immuunijärjestelmältä ulottumattomiin. Täten molekyylien samanlaisuus tekee bakteerit kykeneviksi varmistamaan ekologisen elossapysymispesän itselleen. Pyydystämänsä siaalihapon bakteerit kuljettavat omaan sytoplasmaansa siaalihappokuljettajiin (SiaT) sitoutuneena. Bakteerin soluseinämä on bakteerin  välttämätön, essentielli, suojavalli, barrikadi. Bakteerikalvon entsyymi MraY katalysoi produktinsa I-lipidin synteesiä ( mikä on kalvoon sitoutumisessa ensimmäinen askel). I-lipidi on välituotevaihe bakteerisoluseinämän peptidoglykaanin biosynteesissä.

Tässä väitöksessä esitetään työ, jonka tarkoituksena on ollut luonnehtia rakenteellisesti ja funktionaalisesti siaalihapon kuljettajia (SiaT)  ja MraY- nimistä entsyymiä antibakteerilääkkeiden tulevaa kehittelyä varten.

 Aloitettiin siaalihappokuljettajien (SiaT) ilmenemän ja funktionaalisuuden laajahkolla  lähestymisellä ja tulokseksi saatiin Pasteurella multocida - bakteerin siaalihapon TRAP-kuljettajan kiderakenne (low-resolution difracting crystals). Lisäksi määriteltiin Proteus mirabilis-bakteerin siaalihappokuljettajan (SiaT) kiderakenne röntgensäteilykristallografialla 1.95 Ångströmin tarkkuudella substraattiin sitoutuneena ulkosuuntaan aukeavana konformaationa, jolloin löytyi uusi natriumia (Na) sitova kohtakin ( Opponentti esitti SiaT- kidekuvan valaisevasti kolmiulotteisena kuvana animaationa) (1 Å = 0,1 nm) .   Lisäksi siaalihappokuljettajia (SiaT) luonnehdittiin in vivo (elävästä kehosta) ja Staphylococcus aureuksen SiaT -proteiinista on luonnehdittu sen siaalihappospesifisyyyskin. Kun vertailtiin  bakteerin MraY -entsyymiä ja ihmisen homologista GPT- entsyymiä (GlcNAc-1-P-transferaasi) saatiin valoa niistä kohdista, joita voidaan modifioida luonnollisella tuoteinhibiittorilla tunikamysiinillä, jonka selektiivinen kohde on MraY. Kun edelleen luonnehdittiin tunikamysiinin analogeja, tunnistettiin vahvoja inhibiittoreita, joiden eukaryoottinen toksisuuskin oli vähempi.

xxxxxxxx

Muistiin 2.1. 2019 . Linkissä on  abstrakti englanninkielisenä. Kirja on satavilla lainaksi Biomedisiinisessä
Täytyy muistaa  siirtää tämä  Infektioista  - blogiin  myös. Siellä on muutakin siaalihaposta

Abstraktissä  mainittuja bakteereja. 
Pasteurella multocida
Proteus mirabilis
Staphylococcus aureus