Hengitystievirus astmaatikolla ja keuhkoahtaumapotilalla (Väitöskirja 2018)

McCRAE Christopher

Host-Virus interactions in asthma and chronic obstructive pulmonary disease.

ISBN 978-91-7833-141-3 (16.11. 2018 Göteborgs Universitet)

Suomennosta ruotsalaisesta yhteenvedosta

Sadat miljoonat ihmiset kautta maailman kärsivät kroonisesta keuhkosairaudesta kuten astmasta ja kroonisesta keuhkoahtaumasta (COPD).

(Kts. Suomalainen lisätieto keuhkoahtaumasta COPD:

http://www.kaypahoito.fi/web/kh/potilaalle/suositus?id=khp00012.

https://www.terveyskirjasto.fi/kotisivut/tk.koti?p_artikkeli=dlk00029

Kts. Lisätietoa astmasta: https://www.terveyskirjasto.fi/kotisivut/tk.koti?p_artikkeli=khp00003&p_hakusana=astma

http://www.kaypahoito.fi/web/kh/suositukset/suositus?id=imk00771

Sekä astmassa että keuhkoahtaumassa esiintyy taudin pahenemisvaiheita (exacerbations).Vakavat pahenemisvaiheet johtavat useimmissa tapauksissa sairaalassaolojaksoon, huonontuneeseen keuhkofunktioon ja pahimmassa tapauksessa voi menehtyä. Tämä on yksilölle kärsimystä ja myös sairaanhoidolle ja yhteiskunnalle ekonomisesti hyvin haastavaa eikä edes nykyiset astma-ja keuhkoahtaumalääkkeetkään toimi  pahenemisvaiheen tullen  mitenkään erityisen hyvin. Sentakia tarvitaan kohennettua hoitoa ja ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä, jotta pahenemisvaiheiden esiintymistiheys ja vaikeusaste alenisivat.

• Sammanfattning på svenska
• Hundratals miljoner människor världen över lider av kronisk lungsjukdom så som astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom(KOL). Vid både astma och KOL förekommer episoder då man blir försämrad i sin sjukdom, så kallade exacerbationer. Allvarliga exacerbationer leder oftast till sjukvårdsvistelse, försämrad lungfunktion och kan i värsta fall leda till döden. Detta innebär ett lidande för individen och är också mycket kostsamt för sjukvården och samhället. Dessvärre fungerar inte dagens astma och KOL-läkemedel särskilt bra vid just försämringsepisoder. Därför behövs det förbättrad behandling samt förebyggande åtgärder för att minska både frekvensen av exacerbationer och dess svårighetsgrad.

Astmaattisten ja keuhkoahtaumaa potevien yksilöiden kaikkein vakavimpien taudinpahenemisvaiheiden taustalla piilee vilustumisviruksia ja itse asiassa astma- ja keuhkoahtaumataudissa on suoranaisen vaarallista vilustua. Tutkimusten mukaan astman pahenemisen taustalla on 41- 95%:ssa vilustumisvirus; keuhkoahtauman pahenemisen taustalla 22-57%:ssa. Tavallisimmin esiintyvä vilustumisvirus on nuhavirus eli rinovirus ja juuri se aiheuttaa sekä aikuisten että lasten astmassa pahenemisvaiheita. Myös influenssavirus ja RS-virus (hengitysteiden synsytiaalinen virus, lähinnä bronkioliitteja aiheuttava) voivat aiheuttaa pahenemisvaiheita . Virusinfektioitumsasteen suhteen  ennaltaehkäisyssä on tärkeää saada vähennettyä pahenemisvaiheiden lukumäärää ja vaikeusastetta.

(Kts. vilustumisviruksista: https://www.terveyskirjasto.fi/kotisivut/tk.koti?p_artikkeli=skl00011&p_hakusana=flunssavirus )( synsytiaalinen = tumapleomorfinen)

• Förkylningsvirus ligger bakom de flesta allvarliga försämringar hos individer med astma och KOL och det kan rent av vara farligt att bli förkyld vid astma och KOL-sjukdom. Studier har visat att 41- 95% av astma och 22-57% av KOL- exacerbationer är förknippade med luftvägsvirus. Rhinovirus är det vanligaste förekommande förkylningsviruset och det virus som oftast förorsakar försämringar vid astmasjukdom hos både vuxna och barn. Exacerbationer kan även orsakas av influensavirus och respiratoriskt syncytialvirus (RSV). Att förebygga graden av dessa virusinfektioner är viktig för att minimera antalet exacerbationer samt svårighetsgraden av dessa.

Virukset ovat pienimpiä biologisia hiukaksia, jotka pystyvät infektoimaan eläviä organismeja. Useimmiten virus leviää kehonesteiden avulla, suoralla kontaktilla tai ilmateitse (pisaroissa). Virus ei pysty siirtymään omin voimin, vaan se on riippuvainen isäntäsolusta levitäkseen ja infektoidakseen elävän organimsin. On jokseenkin tutkimatonta aihepiiriä, miten virus ilmateissä liipaisee käyntiin sellaisen immuunipuolustuksen, joka johtaa astman ja/tai keuhkoahtauman pahenemiseen. Kuitenkin tiedossa on, että astmaatikkojen ja keuhkoahtaumaa potevien ilmateiden epiteelin puolustus virusta vastaan on puutteellista. Muun muassa tämä johtuu astmaatikkojen ja keuhkoahtaumapotilaiden ilmateiden vähentyneestä  interferonien (IFN) tuotosta. Siitä seuraa huonompi viruksen vastainen puolustus ja samalla lisääntyneet virusmäärät.

• Virus är de minsta biologiska partiklar som kan infektera levande organismer. Virus sprids oftast via kroppsvätskor, direkt kontakt eller via luften. Virus kan inte förflytta sig av egen kraft utan är beroende av en värdcell för att kunna spridas och infektera en levande organism. Hur virus triggar igång immunförsvaret i luftvägarna som leder till astmaförsämring och/eller KOL-försämring är i stort sätt outforskat. Dock vet man att astmatiker och KOL-patienter har ett bristfälligt försvar mot virus i luftvägsepitelet. Detta beror bland annat på att luftvägsepitelet hos astmatiker och KOL-patienter producerar lägre nivåer av interferoner (IFN), vilken i sin tur leder till ett sämre immunförsvar mot virus och därmed ökad virus mängd.

Tässä väitöstyössä on tutkittu viruksen ja isäntäsolun välisiä vuorovaikutuksia, jotta saadaan laajempaa käsitystä siitä, mitä astmaatikkojen ja keuhkoahtaumapotilaiden ilmateissä virusinfektioissa tapahtuu. Tämä onkin tärkeä tutkimusalue, sillä viruksen triggeröimän astma- ja keuhkoahtaumataudin pahenemisen taustamekanismien lisääntynyt käsittäminen voi johtaa sellaisen lääkkeen kehittämiseen, jolla estetään tai jarrutetaan virusten aiheuttamien pahenemisvaiheiden esiintymistiheyksiä ja/tai vaikeusasteita.

• I denna avhandling har vi studerat virus-värdcell interaktioner för att få en ökad förståelse för vad som sker i lufvägarna hos astmatiker och KOL-patienter vid virusinfektion. Detta är ett viktigt forskningsområde då en ökad förståelse om bakomliggande mekanismer vid virus-triggad astma och KOL-försämring kan leda till läkemedelsutveckling som förhindrar eller bromsar frekvensen exacerbationer och/eller dess svårighetsgrad orsakade av virus.

Väitöstyön ensimmäisessä osatutkimuksessa käytettiin seulontamenetelmää tunnistaen mahdollisia kohdeproteiineja, jotka ovat rinoviruksen kasvulle tärkeitä ilmateiden epiteelisoluissa.

Toisessa osatyössä käytettiin lääkeainetutkimusta INEXAS, jossa tutkittiin sisäänhengitetyn (inhaloidun) IFNbeeta 1a- interferonin preventiivistä tehoa astman vaikea-asteisissa pahenemisissa.

Lopuksi suoritettiin havainnointitutkimus keuhkoahtaumapotilaskohortista. Tässä tutkittiin yhteyksiä pahenemisten, virus-ja bakteeri-infektioiden, ilmapartikkeleiden sekä antimikrobipeptidien (AMP) kesken.

• I den första studien använde vi oss av en så kallad screening assay för att identifiera potentiella målproteiner som är viktiga för tillväxten av rhinovirus (förkylningsvirus) i epitelceller från luftvägarna. I den andra delstudien använde vi oss av läkemedelsstudien INEXAS där vi undersökte den preventiva effekten av inhalerat IFN-beta 1a vid astma exacerbationer av svår karaktär. Slutligen genomförde vi en observationsstudie över tid som inkluderade KOL-patienter. Här undersökte vi sambandet mellan exacerbationer, virus och bakterie-infektioner, luftföroreningar samt anti-mikrobiella peptider (AMP).

Väitöstyön ensimmäisessä osatyössä (paper I) havaittiin, että kolesterolisynteesissä merkityksellinen entsyymi lanosterolisyntaasi (LSS) säätelee nuhaviruksen (rinoviruksen) kasvua ilmateiden epiteelisoluissa. Kun käytettiin lanosterolisyntaasia estävää ainetta, havaittiin, että viruskasvu väheni epiteelisoluista ja antiviraalin proteiinin IFNbeetan  määrät lisääntyivät.

• I det första arbetet i avhandlingen (paper I) fann vi att enzymet lanosterolsyntas (LSS) som har betydelse i kolesterolsyntesen reglerar tillväxten av rhinovirus (förkylningsvirus) i epitelceller från luftvägarna. När vi använde en substans som inhiberar LSS fann vi att tillväxten av virus minskad i epitelcellerna och att det anti-virala proteinet IFN-beta ökade.

Väitöstyön toisessa osatyössä (paper II) havaittiin, että IFNbeeta1a- interferoni-inhalaatioilla hoidetuilla astmaatikoilla PEF- arvot kohenivat. Tämä käsittely ei kuitenkaan pystynyt vaikuttamaan vaikeiden pahenemisten esiintymistiheyteen. Kun tehtiin syvällisempi selvittävä tutkimus, havaittiin, että parhaiten IFN-1 beta 1a- hoitoon vastasivat ne astmaatikot, joilla oli korkeampi veren eosinofiilien määrä. Eosinofiilit (eos) ovat valkosolulaji, jolla on merkitystä sekä allergioissa että allergisessa astmassa. Myös IL-18-proteiini ( interleukiini-18) oli assosioitunut siihen astmaatikkojen ryhmään, jolla oli parhain vaste IFN-beeta 1a- inhalaatiohoitoon.

• I avhandlingens andra arbete (paper II) fann vi att astmatiker som behandlades med IFN-beta1a inhalationer förbättrade sitt peak expiratory flow (PEF) -värde. Denna behandling hade dock ingen effekt gällande frekvensen av svåra exacerbationer. När vi gick vidare och gjorde en mer explorativ studie fann vi att de astmatiker som svarade bäst på IFN-1beta1a hade ett högre antal eosinofiler i blodet, en vit blodcell som är viktig vid både allergier och allergisk astma. Lägre nivåer av proteinet interleukin -18 (IL-18) var också associerat med den astmagrupp som svarade bäst på IFN-beta 1a- behandlingen.

Väitöstyön kahdessa viimeisessä osatyössä (paper III , paper IV) keuhkoahtaumapotilaiden (COPD) kohortilla havaittiin sekä virusinfektioihin että ilman epäpuhtauksiin liittyvän interferoniin assosioituvia biomerkitsijöitä kuten CXC10, CXCL11 ja IFN-gamma. Havaittiin myös beta-defensiini-2:n matalahkoja pitoisuuksia keuhkoahtaumapotilaiden yskösnäytteissä satunnaisissa taudin pahenemisissa. Beta-defensiini-2 (hBD-2) on keuhkoepiteelin ilmentämä antimikrobipeptidi (AMP). Näillä potilailla hBD-2- peptidin matalat pitoisuudet pahenemisen aikana assosioituivat myös hengitystieviruksien esiintymisiin.

• I avhandlingens sista två delarbeten (paper III and paper IV) där vi använde en KOL- kohort fann vi att både virus infektioner och luftföroreningar var förknippade med ett ökat utttryck av IFN relaterade biomarkörer så som CXCL10, CXCL11 och IFN-gamma. Vi fann också att nivåerna av beta-defensin 2 (hBD-2), en antimikrob peptid som uttrycks i lungepitelet, var lägre i upphostningsprov från KOL-patienter med tillfällig försämrad sjukdom (exacerbationer). Låga nivåer av hBD-2 vid exacerbation visade sig dessutom vara förknippade med förekomsten av luftvägsvirus hos dessa patienter.

Yhteenvetona näissä tutkimuksissa on tunnistettu virus-isäntäsolu-interaktioiden avain- komponentteja astmassa ja keuhkoahtaumataudissa (COPD). Havaittiin, että viruksenvastaisessa taistelussa interferonivasteet ovat keskeisiä eivätkä ne rajoitu ainoastaan isäntäsoluun vaan ilmentyvät myös kudosten ja elimien tasolla. Tästä työstä saadut tiedot viittaavat siihen, että interferonivasteet ovat merkityksellisiä myös antibakteeripuolustuksessa. Huolimatta viruksen ja sen isäntäsolun keskeisten vuorovaikutusten suuresta kompleksisuudesta väitöstyö osoittaa olevan mahdollista tunnistaa näitä prosesseja vauhdittavia avainkomponentteja. Toivottavasti tämän alueen tutkimus tulee johtamaan astman ja keuhkoahtauman (COPD) pahenemisvaiheita estävien uusien lääkkeiden kehittelyyn.

• Sammantaget har våra studier identifierat nyckelkomponenter i virus-värdcell interaktioner vid astma och KOL. Vi fann att IFN responser är centrala för virus bekämpning och inte är begränsade till värdcellen utan yttrar sig också på vävnads - och organ-nivå. Våra data föreslår att IFN responser är betydelsefulla även vid ett anti-bakteriellt försvar. Trots den stora komplexiteten av interaktionen mellan virus och dess värdcell demonstrerar denna avhandling att det är möjligt att identifiera nyckelkomponenter som driver dessa processer. Förhoppningen är att forskning inom detta område leder till utvecklingen av framtida mediciner som förhindrar astma och KOL exacerbationer. 
  (Suom.  21. 11.2018)