NEISSERIASTA abstrakti ja
valittuja paloja
Rytkönen Anne. Molecular
studies of Neisseria- host cell interactions
( Stockholm 2004).
ISBN91-7140-018-4
NEISSERIASTA abstrakti ja
valittuja paloja
Rytkönen Anne.
Molecular studies of
Neisseria- host cell interactions
( Stockholm 2004).
ISBN91-7140-018-4
1. Abstraktin suomennosta
2. Väitöskirjan tekstistä
otteita,
Genus Neisseria käsittää 12
lajia
GC Gonokokki on ihmispatogeeni.
Meningokokki (MC) on
ihmispatogeeni
Meningokokkirokote
Neisserian virulenssitekijöistä
Pilus-muodostukset ( monikko
pili), piliinit , Pil-proteiinit
Pilusgeenit, pilusproteiinit,
piliinialayksiköt. PilC ja motiliteetti
Opasiteettiproteiinit (Opa)
infektiivisyydessä, ” adhesiinejä ja invasiinit”
Poriinit (Por) ovat
patogeenille tärkeitä. Serotyypit
Lipopolysakkaridi (LPS) onkin
Neisserioilla vain lipo-oligosakkaridia(LOS)
Raudan merkityksestä
Neisserialle – virulenssin nostaja
HmbR, HpuA/B, TbpA, TpbB, LpbA,
LpbB
Geneettistä DNA-materiaalin
siirtoa avustaa PilC, PilT ja ComP
PilC Adhesiini ja Isäntäsolun
ICAM-1, CD44, etsriini
CD46 (Cluster of
differentiation 46) ja C4b
Lisänä vapaata kalsiumjonia
Ca++
Invaasiotapahtumasta
Luonnollinen immuniteetti ja
sen suhde Neisseriaan
PRR, PAMP
Sytokiinit
Vielä
komplementtijärjestelmästä, sen kontrollijärjestelmästä ja
Neisseriasta
Seerumiresistenssi Neisserialla
Koe-eläinmallin kehitys
.
1. Abstraktin suomennosta
“NEISSERIA- perheeseen
kuuluu monia- ei-patogeenisia lajeja, mutta myös kaksi vahvaa
ihmispatogeenia, Neisseria gonorrhoeae (GC) ja Neisseria meningitides
(MC). Molemmat lajit kolonisoituvat limakalvopinnoilla ja voivat
aiheuttaa yleistyneitä infektioita ylitettyään epiteeliesteen.
On havaittu korrelaatiota
neisseria-patogeenisyyden ja komplementtitekijöitten puutteen kesken.
Näitä myöhemmin keksittyjen komplementinsäätelijöitten (RCA,
CCP) ja Neisserian välisiä interaktioita tutkittaessa keskitytään
tässä väitöskirjatyössä C4b-komplementtitekijää sitovaan
proteiiniin (C4Bp), joka on seriiniproteinaasi faktori I:n kofaktori
ja estää C3-convertaasia ja täten aktivaatiotapahtumat.
Havaittiin, että gramnegatiivisen diplokokin GC ( N.
gonorrhoeae) pilus- ulokkeisiin liittynyt proteiini (PilC) asettui
interaktioon komplementin C4BP- molekyylin kanssa. Tästä taas
johtunee seerumiresistenssi, mikä sallii bakteerin välttyä
komplementin lyyttiseltä hyökkäykseltä (MAC-kompleksin teholta) .
Ihmisen Neisseria- peräistä
tautia vastaavan eläinmallin kehittäminen on kohdannut vaikeuksia,
koska Neisseria-kantojen patogeenisyys on obligatorisesti
ihmisspesifistä. Molemmat mikro-organismit kiinnittyvät
isäntäsoluihinsa pilus-interaktiolla solupinnan komplementin
(aktivaation estävään) säätelijämolekyyliin CD46
( Cluster of Differentiation)
. Tutkimuksessa käytetiin koe-eläimenä hiirtä, johon oli johdettu
ihmisen CD46, joten saatiin kehitettyä tautimalli, joka vastasi
sekä taudin kehittymistä ihmisessä että ihmisen
meningokokki-infektiossa havaittavaa immuunivastetta. Aivan kuten
ihmiselläkin meningokokkien invaasio nenän sisäisessä
epiteelissä oli riippuvainen pilusten ilmenemisestä. Myös pro-
sekä anti-inflammatoristen sytokiinien tuotto seerumiin oli
tällaisella CD46-transgeenisellä hiirellä verrattavissa niihin
tasoihin, joita ilmenee ihmisen vaikeassa meningokokkitaudissa.
Havaittiin myös, että meningokokin siirtyminen veri-aivoesteen läpi
vaatii ihmisen CD46 tekijän olemassaolon.
Invasiivisista
meningokokkitautia sairastavista potilaista saatuja näytteitä
tutkittiin identifioitaessa ihmisen meningokokkisairauden tärkeitä
virulenssitekijöitä. Osoittautui, että meningokokkikannoilla oli
erilaisia sitoutumisominaisuuksia epiteelisoluihin riippuen siitä,
oliko bakteerit ylemmistä hengitysteistä, verestä tai
keskushermoston liquorista. Havaittiin myös PilC tärkeäksi
tekijäksi alkusitoutumisessa. Samalla yksilölläkin eri kohdista
eristetyissä bakteerikannoissa oli faasivariaatiota
pilusadhesiinissa PilC ja pilusalayksikön PilE
sekvenssivariaatiota.”
2. Väitöskirjan tekstistä
otteita terminologian selittämiseksi
Genus Neisseria käsittää 12 lajia
NORMAALIFLOORA
Neisseriaperheeseen kuluu
Acinetobacter, Branhamella, Moraxella ja Neisseria. Neisseriasuvun
keksi hra A.L.S. Neisser vuonna 1879 gonokokista, jonka
Neisseria-suku sisältää 11 lajia. Esimerkkeinä ei-patogeeneista lajeista mainittiin N. cinerea, N. flavescentis, N.
lactamica, N. sicca, N. subflava ja N. elongate. Ne kuuluvat
nasofarynxin
normaaliflooraan
sekä ihmisillä että eläimillä.
PATOGEENIT LAJIT
Vain kaksi lajia on ihmisille
pahat: gonokokki, N. gonorrhoeae (GC) ja meningokokki, N. meningitidis (MC). Neisseria-genus
on aerobisia, oxidaasipositiivista ja Gram-negatiivisia diplokokkeja.
Patogeeneilla on tarkat vaatimuksensa täydellisestä kasvualustasta,
37 asteen lämpötilasta ja 5 % hiilidioksidista optimaaliin
kasvuunsa. GC ja MC kolonisoivat limakalvopintoja, mutta kumpikin
omilla tahoillaan, GC urogenitaalisesti ja MC nasofarynxissa
invasoituen sitten vereen sepsista aiheuttaen ja aivonesteeseen
tunkeutuen aivokalvontulehdusta aiheuttaen.
GC Gonokokki on ihmispatogeeni
GC välittyy seksin kautta,
naisille tulee kohdunkaulan ja/ tai virtsaputken tulehdusta, tosin
miltei puolet tartunnan saaneista voivat olla oireettomia, jolloin –
ilman antibioottihoitoa - bakteeri ehtii munatorviin asti ja
aiheuttaa munatorven ja lantion alueen tulehduksellista tautia Tästä
taas voi seurata steriliteettiä ja kohdun ulkoisia raskauksia.
Miehillä bakteeri kiinnittyy virtsaputkeen tulehdusta, kipuja ja
eritteitä aiheuttaen. Noin 0.5-3 %:lla GC bakteeri menee vereen
asti, jolloin seuraa ihon verenpurkaumia, endokardiitteja ja
artriitteja. Tätä tavataan enemmän naisilla ja niillä, joitten
immuunipuolustus on heikentynyt. Gonokokki (GC) ei kehitä suojaavaa
immuniteettia, koska pinta-antigeeni vaihtelee kovasti (high
antigenic variation), joten yksilö voi infektoitua uudelleen samalla
GC-kannalla. Vielä tänään ei ole mitään tehokasta rokotetta
gonorrheaa vastaan. Eläinmallia on vaikea konstruoida tämän taudin
tutkimiseksi. Ihmiseltä on kuitenkin pystytty selvittämään
(Cohen 1999) kantajabakteereille tyypillinen antigeenin variaatio ja
Opa-proteiineja ulkokalvollaan sisältävien bakteerikantojen
valiutuminen ( Opa, outer membrane opacities). Tutkimuksissa
osoitettiin silloin, että taudin tarttumisessa on seuraavilla
tekijöillä osuutta: onko kolonisaatiota tekevällä bakteerilla
pilia- muodostumia vai ei, onko kantaja itse oireeton ja onko
bakteerin tarttumisvaihekin oireeton vai ei.
Suositeltu hoito
on kolmannen polven kefalosporiinit tai kombinoiden käytettynä
fluorokinolonit yhdessä doxysykliinin tai erytromysiinin kanssa.
Gonokokki on kuitenkin kehittämässä vastustuskykyjään
antibiootteja kohtaan. Eri puolilla maailmaa on jo todettu gonokokin
multiresistenssiä penisilliinille, tetrasykliinille,
erytromysiinille ja kefexitiinille.(2005 tilanne)
Meningokokki (MC) on ihmispatogeeni
Meningokokki löydettiin
vuonna 1887 aivoselkäydinkalvojen tulehduttajana (Weichselbaum).
Sitä on tutkittu paljon ja nyt se on globaalinen pelottava pääsyy
bakteerimeningiitille ja sepsistilalle. Hankala seikka on sekin,
että oireettomina kantajina ja täten bakteerin reservoaarina
toimii 5-15 % väestöstä ( van Deuren 2000). Tästä johtuu, että
tartuntaa tapahtuu ihmisjoukkojen kertyessä kokoon kuten
opiskelija-asuntoloissa, sotilasleireissä ja pyhiinvaeltajien
joukoissa. Patogeeni välittyy aerosolimuotoisten pisaroitten
tartuttamana ja alttiilla yksilöllä bakteeri pääsee nenänielun
limakalvon läpi verenkiertoon. Kun bakteeri on päässyt
verenkiertoon, se lisääntyy nopeasti aiheuttaen meningococcemiaa.
Sitten kun bakteeria alkaa hajoita (lysis), seuraa korkeita
endotoksiinipitoisuuksia ja näistä taas triggeröityy esiin
isäntäkehon vasteita: solut alkavat valittaa tilastaan
sytokiinisanomia lähettämällä. Proinflammatorisia sytokiineja
ovat IL-1, IL-6 ja TNF ( tumor necrosis factor) ja
anti-inflammatorinen on Il-10. Potilas voi saada pieniä
verenpurkaumia iholleen ja alaraajoihin, niveltulehduksia ja
keuhkokuumetta. Infektio voi johtaa myös pahaan hyytymisjärjestelmän
yleishäiriöön, disseminoituun intravaskulaariseen koagulaatioon (
DIC) ja shokkiin. Muutamissa tunneissa potilas voi menehtyä, jos
tapahtuu akuutti meningococcemia, ”salamannopea” septikemia ja
lisämunuaisen toiminnanvaje (ns. Waterhouse-Friderichsen-oireyhtymä)
sekä shokki. Bakteeri voi mennä veriaivoesteen yli ja aiheuttaa
meningiittiä, jonka oireina ovat päänsärky, niska- ja
selkäjäykkyys, pahoinvointia ja oksentelua. MC- mortaliteetti –
huolimatta modernista aikakaudesta- on 4-40 % . Noin suuri
vaihteluraja mortaliteettiprosentille johtuu tulehduksen
erilaisista kliinisistä muodoista. Meningiitin mortaliteetti on 4-6
% ja septisen shokin mortaliteetti nousee 40 %:iin (Emonts et al
2003). Noin 15 % niistä, jotka ovat selvinneet hengissä
meningokokkitaudista, kärsii kuitenkin pysyvistä kudostuhoista ja
neurologisista ongelmista.
Samainen N. meningitidis (MC)
saattaa omata lievemmän kroonisenkin muodon, aiheuttaen kuumetta,
artriittia ja iholeesioita. Krooninen muoto voi kestää useasta
päivästä useisiin viikkoihin.
Meningokokin 13 seroryhmää ja eri serotyypit epitooppeineen
Meningokokki-DNA löytyy
vielä kolme päivää siitä, kun potilas on alkanut saada
antibioottia.
Meningokokilla on 13 eri
seroryhmää ( serogroups) (A, B, C, D, 29-E, H, I, K, L, X, Y, Z,
W-135).
Ihmisten sairauksissa on
tavallisimpina seroryhmät A, B, C, Y ja W-135.
Seroryhmä voidaan edelleen
jakaa serotyyppeihin
ulkokalvoproteiinin mukaan (
PoR) ja sen mukaan mitä epitooppeja PorA kantaa.
Euroopan ja Amerikan
sporadiset meningokokkimeningiitit ovat olleet seroryhmää B ja C.
On olemassa
meningiitti-vyöhyke ”Meningitis-Belt” sub-Sahara-alueilla ja
siellä raivoaa ajoittain serotyyppi A-epidemiat, mutta myös
serotyyppi C- ja W-135 epidemioita.
Meningokokkiepidemian huiput
tapahtuvat myöhäistalvella tai varhaiskeväällä ja Afrikan
kuivana aikana Tähän taas on syynä tomua nostavat tuulet ja kylmät
yöt, joista seuraa ylempien hengitysteiden infektioita ja nielun
alentunutta paikallista vastustuskykyä, mitkä taas edistävät
meningokokin sisäänpääsyä.
16.11.2018 (tilanne) WHO Meningococcus Facta sheet http://www.who.int/emergencies/diseases/meningitis/en/
Meningokokkirokote (2005 tilanne)
Rokotekohteena on käytetty
bakteerin polysakkaridikapselia (LPS) Tämä onkin onnistunut
serotyyppien A, C, Y ja W-135-suhteen. Takaiskua tulee kuitenkin
siitä, kun imeväisikäisten vasta-ainepitoisuudet laskevat nopeasti
immunisaation jälkeen, joten protektiivinen vaikutus vauvoille on
huono ja erityisohjeita rokotuksessa tulee noudattaa.
Uusien MC-rokotteiden
kehittelyssä on kaavailtu konjugoituja rokotteita, jotka ovat
osoittaneet saavan esiin T-soluvälitteisen ( täsmällisen)
vasta-ainevasteen, vähentäneet kantajuutta ja tartunnan
välittymisiä.
Seroryhmää B-vastaan ei ole
vielä 2005 kehitetty rokotetta, koska kapselipolysakkaridi on
homodimeerinen sialiinihappo, eikä sen takia ole ihmisellä
immunogeeninen. Rakenne on lisäksi hankalalla tavalla identtinen
ihmissikiön neuraalisen kudoksen polysiaalihapolle, mistä seuraisi,
että immunisoitaessa tapahtuisi autoimmuniteetin induktio.
Niinpä on koetettu kiertää
tätä ongelmaa ja etsitty muita rokotekohteita bakteerista, kuten
modifioituja kapsulaarisia polysakkarideja, peptidi- lipo-
oligosakkaridien (LOS) kaltaisia kohteita tai ulkokalvon rakkuloita
(OMV), mutta tulokset ovat olleet vain 50-80% tehoa omaavia.
FASS2005: Ruotsissa 2005 käytössä
olevat nykyrokotteet antavat suojaa vain A ja C seroryhmiä vastaan.
Meningovax A+C (Aventis
Pasteur MCD) ( bivalentti puhdistettu polysakkaridiantigeeni)
Meningitec ( Wyeth Lederle)
(Meningokokki C infektiota vastaan, konjugoitu puhdistettu
polysakkaridiantigeeni)
Neis Vac-C (Baxter) ( samaa
kuin edellinen).
Suomessa on käytössä myös
uudenaikainen Mencevac A+C+W+Y rokote.
Taudinkantaja-lehdessä 5/02
mainittiin ongelmaksi, että meningiiteistä 75% voi olla B-kantaa ja
vain Kuubassa on jokin B+C-rokote, mutta sen teho ei ole tarpeeksi
tyydyttävä. Hankaluutena on ollut myös C-serotyypin muuntuma.
Antibiootteja, joita käytetään terapiassa, epäiltäessa meningokokki-infektiota
Alkuhoito on usein
kefalosporiineilla sitten penisilliinillä, joka - aivokalvojen
ollessa tulehtuneita - ylittää veri-aivo esteen (BBB, blood brain
barrier) ja saavuttaa likvorissa replikoituvan bakteerin.
Kloramfenikoli on myös eräs alternatiivi kehitysmaissa, koska se on
edullinen ja stabiili.
(Koska tauti on nopea ja
kiireellinen, potilaat kuljetetaan sairaalahoitoon heti.
Altistuminen ilmoitetaan).
Neisserian virulenssitekijöistä
pilus-muodostukset ( monikko pili), piliinit , Pil-proteiinit
Pilus- muodostumat ovat 0.5-4
um pitkiä ja 6 nm leveitä proteiineja, joita törröttää usean
mikrometrin mitalta bakteeripinnasta joka suuntaan. Näissä pilus-
muodostuksissa on taas tuhansia pikkuisia proteiinialayksikköjä,
joitten nimi on piliinit
ja niitä sanotaan PilE-proteiineiksi
( 18-22 kDa). Ne ovat asettuneet helix-muotoon 5 alayksikköä
yhdessä kiertymässä.
Pilus-säie
on 3-kerroksinen spiraali, joka sitten omaa solun ulkoisen, solun
kalvo- ja kalvoväli-osan.
GC pili ja MC pili omaavat
vielä erityistä luokittelua Luokat I, IV jne. Niillä on oma
biosynteesinsä, joka ohjaa piliinit ulkokalvon sisäpuoleen ensin,
ja siitä ne puhkeavat esiin ja kehittävät sauvamaisen ulokkeensa
bakteerin pinnoille. GC ja MC voivat vaihdella PilE- piliiniensa
sekvenssejä rekombinaatiolla käyttäen apuna PilS- (Silent locus)
–alueen sekvenssikasetteja. Voi tapahtua faasivaariatiota piluksia
omaavan ja piluksettoman muodon kesken ( ”piliated”,
”non-piliated”)
Bakteerin vaihtelu
pilus-muodon ja sellaisen muodon välillä, missä piluksia ei
tavata, on motiliteettikyvyn vaihtelua. Non-piliated- muoto ei värise
( retrahoidu ja oikene).
Pilus-muodostumat ovat
Neisserialle kriittiset, sillä ne välittävät
DNA-transformaatiota, liittymistä toiseen soluun, väremotiliteettia
ja bakteerin aggrekoitumista. GC ja MC bakteereiden
primääriviljelmisä on aina tavattavissa näitä pilus- mudostumia.
Mutta tyypin IV pilus
muodostumia tavataan myös monissa muissa patogeeneissa kuten
Pseudomonas aeruginosa, Dichelobacter norodus, Moraxella bovis,
Vibrio cholerae sekä enterotoksinen E. Coli (ETEC).
Pilusgeenit, pilusproteiinit, piliinialayksiköt. PilC ja motiliteetti
Pilus-rakenteitten
taustageeneinä
toimii pilC, pilD, pilF, pilG, pilP, pilQ, pilT, pilU ja pilV.
Ensimmäinen pilus-proteiini,
joka identifioitiin oli PilC-proteiini. Se sijaitsee
pilus-muodostuman kärjessä sekä bakteerin kalvossa.
pilC geenillä on kaksi
geenikopiota, jotka voivat vaihdella ON- ja OFF- asemissa
signaalipeptidin koodaavan alueen G-nukleotidien lukualueessa (ORF)
PilC1 välittää adherenssin
meningokokissa ja pilC-geeni välittää adherenssin gonokokissa
Jos nämä molemmat geenit
(pilC ja pilC1) poistetaan , seuraa pilus- värekarvoja omaavia
kantoja, joilla ei ole adhesiivisuutta isäntäsoluun.
Proteiini PilC toimii siis
adhesiinina ja
säätelee myös pilus-retraktiota, joka on väreliikkeen tausta.
PilV on piliinialayksikkö ja
tarvitaan epiteelisoluihin kiinnittymisessä.
PilF toimii kuin ATP-aasi tai
kinaasi kalvon sisäpinnalla.
PilG on sytoplasminen
kalvoproteiini, joka ankkuroi PilF- molekyylin sytoplasmiseen
membraaniin.
PilD on sytoplasminen
membraaniproteiini, joka toimii peptidaasina ja pilkkoo pre-piliinin
piliiniksi.
PilQ on ulkokalvon
multimeeriproteiini, kaikissa kannoissa konservoitu antigeeni ja
tämän
rakenteen keskellä on
yhtenäinen ontelo (pore), jota ympäröi nelisäikeinen spiraali.
Tämä yhtenäinen ontelo toimii aukkona, kanavana, ulkokalvon läpi
ja täten pilQ toimii pilusrakenteen koossapidossa ja
modifioimisessa.
PilP on lipoproteiini, joka
näyttää olevan tärkeä PilQ-stabiliteetille.
Värähtelevä liike GC ja
MC-bakteereissa liittyy näihin pilus-muodostumien retraktioihin ja
PilT-molekyylin ilmenemiseen. Jos pilT-geenissä on mutaatio,
kehittyy liikkumattomia, non-motiileja piluspitoisia kantoja. pilT
on tärkeä myös adherenssissa ja mikrokolonisaatiossa. Lisäksi on
havaittu gonokokista uusi proteiini PilU ja se on PilT-antagonisti.
Tekstiin liittyy selkeä kuva Neisserian tyyppiIV pilusten
biogeneesistä ja sijainnista bakteerin ulkokalvon suhteen.
Opasiteettiproteiinit (Opa) infektiivisyydessä, ” adhesiinejä ja invasiinit”
Nämä samentumaproteiinit
antavat samean ulkonäön bakteeripesäkkeille kasvu-agarilla
Neisserian kromosomissa on useita opa-locuksia
ja niissä on useita opa-alleeleja
(CTCTT)n tandem repeat (TR-) jaksoineen.
Gonokokkikromosomissa on 12
opa-kohtaa ja meningokokissa 3-4 .
Faasivariaation korkean
frekvenssin takia kannoilla voi olla nolla, yksi tai monta eri
Opa-proteiinia.(24- 35 kDa). Näillä proteiineilla katsotaan olevan
merkitystä infektiossa, koska Opa (-) kannat voivat ilmentää
Opa-proteiineja päästyään ihmiskehoon.
Gonokokin Opa-proteiinit
jaetaan kahteen ryhmään riippuen siitä, mihin isäntäsolun
pintamolekyyyliin ne ovat interaktiossa.
OpaA-proteiinit
vaikuttavat heparaanisulfaattiproteoglykaaneihin ( HSPG).
Muut gonokokin
Opa-proteiinit ovat
interaktiossa CEACAM tai CD66 molekyyliin.
(
carcinoembryonic antigen-related cellular adhesion molecules)
Meningokokin
Opa-proteiinit
Ei-kapseloituneen
MC bakteerin Opa-proteiinit ovat samalla tavalla interaktiossa CEACAM
reseptoreihin kuin GC- bakteerinkin Opa-proteiinit
Kapseloituneen
meningokokkibakteerin Opa-proteiinit eivät vaikuta bakteerin ja
isäntäsolun välisessä interaktiossa.
Poriinit (Por) ovat patogeenille tärkeitä. Serotyypit
Nämä ovat patogeenisen
Neisserian ulkokalvon kaikkein edustetuimmat proteiinit
Meningokokit tuottavat
poriineja PorA ja
PorB.
Gonokokit tuottavat vain PorB
poriineja PorB1a ja
PorB1b.
Näihin poriineihin ja niiden
antigeenivariaatioon perustuu Neisserioitten serotyyppausjärjestelmä.
Poriinien tehtävä bakteerin
kannalta on olla järjestäytyneenä hydrofiilisiksi trimeerisiksi
beeta-kimppukanaviksi, jotka kuljettavat ravinteita, joneja ja
toisaalta jätetuotteita läpi ulkokalvon. Kun bakteeri on
interaktiossa isäntäsolun epiteeliin, näillä poriineilla on
useita vaikutuksia isäntäsoluun. Ne ovatkin hyviä kandidaatteja
rokoteadjuvanteille
näitten seikkojen takia. Ne näyttävät vaikuttavan sellaista
immuunivastetta, joka seuraa heikosti immunogeenisestä antigeenistä
kuten peptidistä. Ne herättävät T-solusta riippuvan tarkan
soluvälitteisen antigeenivasteen T-solusta riippumattomalle
antigeenille (kapselipolysakkaridi).
Neisseriaporiinien
adjuvanttisuuden mekanismin takana on samanaikaisesti B-soluissa
stimuloituvan
( costimulatory) molekyylin
B7-2 (CD86) ylössäätyminen erään Toll-reseptorin kaltaisen
reseptorin kautta
( TLR)- kautta ja myös MyD88
kautta - samoin muitten APC-solujen kautta ( APC =antigeenejä
esittävät solut).
Toisenlaista tärkeää
interaktiota tapahtuu poriinien
ja komplementtikaskadin jäsenten kesken:
näitä ovat C4BP ja H-faktori ja niiden katsotaan välittävän
gonokokin seerumiresistenssiä.
(Gonokokki disseminoituneena
on usein Poriini B 1a serotyyppiä ja resistentti seerumissa).
Toisaalta vastakkaistakin
tietoa on saatu poriineista, jotka translokoituvat mitokondrioihin ja
aiheuttavat apoptoosia. Onkin osoitettu, että GC-poriini PorB1b
indusoi HeLA-soluissa apoptoosia, mikä voisi selittää
GC-tulehduksissa tavattavia ihon epiteelikerroksen rikkoutumisia.
Mutta toisaalta on myöskin
osoitettu meningokokki-poriinin PorB olevan sekä hiirellä että
ihmisellä antiapoptoottinen epiteelillä ja imukudoksen soluissa.
Tähän ristiriitaisuuteen lie syynä, että GC poriineilla ja MC
poriineilla yksinkertaisesti on apoptoosin suhteen erilaiset
ominaisuudet.
Lipopolysakkaridi (LPS) onkin Neisserioilla vain lipo-oligosakkaridia (LOS)
Neisserian lipopolysakkaridit
ovat meningokokki-infektiossa syynä ihmisen epiteeli- ja
endoteelisolujen vaurioihin ja ne ovat tärkeä immuunivasteen
aktivoija.
LPS-rakenteessa lipidi-A-osa
on kalvoon ankkuroituneena ja vastaa LPS:n endotoksisuudesta.
LPS-ydin osa (core) koostuu
lyhyestä sokerisarjasta 2-keto-3-deoxymanno-oktonihappo (KDO) ja
heptoosi.
Neisserian LPS-rakenteita
kutsutaan lipo-oligosakkarideiksi (LOS), koska muista
Gram-negatiivisista bakteereista poiketen Neisserioitten LSP on
hyvin vähän O-glykosylaatioita sisältävää. Toistuvat
O-antigeenijaksot siis lähinnä puuttuvat.
Yksi päätie, jota
LPS-indusoitunut immuunivaste käyttää, käsittää interaktiot
reseptoriin TLR-4 ( Toll- like receptor 4).
LPS sitoutuu seerumissa
lipopolysakkarideja sitovaan proteiiniin (LBP) ja mahdollisesti
monosyyteissä, makrofageissa ja muissa isäntäsoluissa esiintyvään
molekyylikompleksiin CD14-MD2.
Tämä muodostunut kompleksi
taas on interaktiossa TLR4-reseptoriin ja signaali välittyy
tavalliseen intrasellulaariseen signaalijärjestelmään MAPK-teitse
( mitogen-activated protein kinase) ja siitä edelleen
transkriptiofaktorille NG-kB asti . Se taas välittää
inflammatoristen ja immuunivasteen geenien aktivoitumisen.
Jos meningokokkibakteeri olisi
sellainen mutantti, että LPS- materiaalia puuttuisi, MC
kiinnittyisi huonosti ja indusoisi sytokiinejäkin vähemmän kuin
tavallinen MC.
Raudan merkityksestä Neisserialle – virulenssin nostaja
HmbR, HpuA/B, TbpA, TpbB, LpbA, LpbB
Rauta on tarpeen miltei
jokaiselle kasvavalle solulle, myös bakteerille. Jotta patogeeni
bakteeri voisi hankkia itselleen hengenpitimeksi ja replikaatioonsa
riittävästi rautaa, se tarvitsee vahvat raudan haittavaikutuksia
vähentävät antioksidanttijärjestelmät. Vapaa rauta on nimittäin
vahva sytotoksinen seikka ja sen takia solut sitovat sen
intrasellulaarisesti
ferritiiniin ja hemoglobiiniin sekä extrasellulaarisesti
transferriiniin ja laktoferriiniin, kuljettajaproteiineihin, joilta
jää seerumiin vain hyvin vähän vapaata rautaa ihmiselläkin.
Neisserialajit ovat kuitenkin
kehittäneet useita rautaa hankkivia hamstraavia järjestelmiä, jolla se kykenee
hyödyntämään itselleen rautaa ihmisen ferritiinistä,
hemoglobiinista, transferriinistä ja laktoferriinistä käsin.
Erikoista meningokokissa on, että bakteeri valitsee välttämättä
ihmisen rautalähteekseen ennen eläimiä, vaikka ihmisen ja
eläinten transferriinit eivät paljoakaan poikkea toisistaan.
Sanotaan, että Neisseria on obligatorinen
ihmispatogeeni.
Neisserian keinot saada
intrasellulaarisesti rautaa
Viime vuonna pystyttiin
osoittamaan ( Larsson t al 2004), että Neisseria meningitidis voi
triggeröidä sytosolisen
ferritiinin hajoamisen
ja uudelleen distribuution infektoituneissa epiteelisoluissa
vasteena raudannälkään. Tällaiset mahdollisuudet, mitä ei ole
pystytty aiemmin muilla patogeeneilla osoittamaan - huolimatta
ferritiiniraudan suurista mahdollisuuksista toimia rautareservinä ,
tarjoavat puolestaan intrasellulaarisestikin sijaitsevalle
meningokokille sen tarvitseman kriittisen rautalähteen.
Hemipitoisuus on tietyissä
kehon miljöissä hyvin matala, kuten esim nenänielun alueella,
mutta Neisseria on kehittänyt kaksi pintareseptoria rautaa sitovaa
hemoglobiinia varten
ja ne ovat HmbR ja
HpuA/B.
Keinot saada
extrasellulaarista rautaa
Bakteerireseptoreita
transferriiniä
varten on Tbp
A ja Tpb B
( transferrin- binding protein
A B)
Laktoferriiniä
varten on olemassa vastaavat reseptorit LpbA
ja LpbB (
lactoferrin binding proteins A, B).
Kaikissa Neisserian kantajuus-
ja invasiivisissa kannoissa tavataan Tbp ja Lbp ja niillä on
bakteerille tärkeä osuus sen elossapysymiselle ja kasvulle.
On varmuudella osoitettu, etä
patogeeni Neisseria ei
tuota sideroforeja.
Kuitenkin Neisseria kykenee ottamaan naapuribakteereitten tuottamia
rauta-sideroforiyhdisteitä, mikä on sille hyödyllinen lisätapa
saada rautaa.
Geneettistä DNA-materiaalin siirtoa avustaa PilC, PilT ja ComP
Neisserialajit ovat
luonnostaan pystyviä ottamaan DNA:ta ja ne voivat tehokkaasti
kuljettaa DNA:ta lajilta toiselle tai lajinsisäisesti.
Transformaatiokyvylle ja DNA:n ottamiselle on essentielliä
pilus-muodostumat ja niihin assosioituneet proteiinit
PilC ja PilT.
GC-mutantti, jossa ei ole
pilus- mudostumia, on tuhat kertaa heikompi kromosomaalisissa
transformaatiokyvyissään.
DNA-materian ottoon vaaditaan
myös proteiini
ComP.
Extrasellulaarisen DNA:n ottoa välittää GC-bakteereissa eräs
identifioitu jakso (5´GCCGTCTGAA3´), mutta DNA-reseptoria ei ole
voitu vielä identifioida.
PilC Adhesiini ja Isäntäsolun ICAM-1, CD44, etsriini
Bakteerin kiinnittymistä
tekee ryhmän IV
pilus, joka alkaa
interaktionsa sellaisen limakalvon epiteelisolun kanssa, jossa ei ole
cilia-värekarvoja. ( Mitähän vaikuttaa cilia värekarvojen
toiminnan heikkeneminen tupakanpolttajilla?) Varsinainen adhesiini
on PilC proteiini,
joka kiinnittyy isäntäsoluun. Pilus-muodostumat voivat lisätä
adheesiokykyään agglutinoitumalla. keskenään kimpuksi.
Adhesoituminen on monivaiheinen kaskadi.
Pilus itse ei kiinnity, vaan
sen proteiini PilC kiinnittyy. Ensi
tunteina bakteeri
tekee mikro-pesäkkeitä yksikerroksisen epiteelisolukon solujen
yläpintaan. Isäntäsolun vasteena bakteerin kiinnittymään alkaa
kertyä kortikaalista plakkia bakteerirykelmän alle ja samalla
rekrytoituu ICAM-1 ( intracellular adhesion molecule) ja CD44 sekä
ezriiniproteiini ( joka liittää kalvoproteiineja soluliman
aktiinisytoskeleton-rakenteisiin).
(Delikaatti kiinnittymätapa
aiheuttaa viivettä valkosolureaktion alkamiseen ja komplementin
heräämiseen).
CD46 (Cluster of differentiation 46) ja C4b
CD46 on kalvoglykoproteiini
(gp) ja se välittää
Neisserian liittymistä epiteelisoluun.
Se toimii reseptorina monille muillekin, kuten adenoviruksille B ja
D, ihmisen Herpes 6 virukselle, (HHV6), tuhkarokkovirukselle ja
Streptococcus pyogenes-basillille ( joten solulta vaaditaan
trapetsitaitelijan kyvyt vieraan tunnistamiseen ja Neisseria voittaa
aikaa).
Mikä tarkoitus CD46,
solupintamodulilla on ? Sen tarkoitus on estää komplementtia
aktivoitumasta turhaan isäntäsoluissa – ettei oma keho aktivoi
komplementtia itseään kohtaan, joten se on vahva tekijä.
Komplementin alueella
vaikuttaa tekijä I, plasman seriiniproteaasi, joka voi pilkkoa
(tarkoituksena clearing) komplementin C3b ja C4b, joita on saostunut
isäntäsoluihin. CD46 toimii kofaktorina tekijä I:lle,
(siivoojalle). CD46 on identifioitu myös fertilisaatiossa
tehokkaana avaintekijänä. Samoin T-solusääteisessä solujen
differentiaatiossa.
Neisseria ilmeisesti vähentää
komplementin tarkkuutta, sensitiviteettiä ja spesifiteettia.
C46 ei
ole yksiselitteinen molekyyli, vaan se on koostunut komplementtia
kontrolloivista
proteiinimoduleista
(CCP).
N-glykosylaatio on seuraavissa CCP-1, CCP-2 ja CCP-4. Lisäksi on
transmembraaninen vahvasti O-glykosyloitunut STP-jakso ja kaksi
vaihtoehtoista solun sisäistä pääteosaa Cyt-1 tai Cyt-2.
CD46 omaa 4 isoformia BC1,
BC2, C1, C2 kaikissa soluissa, paitsi ei erytrosyyteissä.
Munuaisissa on BC1 isoformi, Aivoissa vain C2 isoformi. Isoformi on
periytyvä: kaksi kolmasosaa ihmisistä omaa lähinnä BC isoformin,
yksi kolmasosa yhtäsuuret määrät B ja C isoformia ja 6 %
pääasiassa C- isoformia.
Neisserian interaktion suhteen
tärkeitä CD46-alueita isäntäsolussa ovat CCP-3, N-glykosylaatio
CCP-4:ssä, STP-jakso ja sytoplasminen häntäosa.
Neisserian puolelta
interaktioon osallistuu PilE ja PilC.
CD46 osuus
neisseriapatogeneesissä ei ole aivan vielä käsitetty
kokonaisuudessaan.
Korkeimmat pitoisuudet CD46
modulia eivät korreloi vahvimpaan bakteeriadherenssia.
Jos CD46 puuttuu,
pilus-pitoiset gonokokit ja punasolut agglutinoivat keskenään.
Lisänä vapaata kalsiumjonia Ca++
Neisserian ulkokalvon
proteiinit triggeröivät ohimenevästi kalsiumin vapautumista solun
sisävarastoista.
Bakteeriadheesio edistää
tyrosiinin fosforyloitumista src-kinaasilla c-yes ja c-yes-
aggrekoitumista GC- mikrokolonisaatioihin. Kun gonokokki alkaa
adhesoitua, säätyy CD46 alas ( tulee liuenneena supernatanttiin).
PilT näyttää olevan tässä tekijänä.
CD46 ja Neisserian suhteet
eivät siis ole mitään reseptori ja ligandi-suhteita, vaan eräs
keino Neisserialle indusoida sellaisia signaaleita isäntäsolussa,
että bakteeri pääsee paremmin kiinnittymään joutumatta itse
äkäisen äkkituhon kohteeksi.
Invaasiotapahtumasta
6-18 tuntia infektoitumisesta
on patogeeniä Neisseriaa levittäytyneenä epiteelipintaan ja tätä
seuraa tiivis interaktio invasiivisten Opa-proteiinien ja
isäntäreeptoreitten kesken, mikä johtaa bakteerien pääsyyn
solujen sisään. Opa-proteiinit vaikuttavat
heparaanisulfaattiproteoglykaaneihin (HSPG) ja extrasellulaarisen
matrixin (ECM) proteiineihin kuten vitronektiinin ja
fibronektiinin. Ne taas välittävät integriinien osuuden asiaan
ja tästä seuraa integriinivälitteinen bakteerin otto sisälle
epiteelisoluihin.
Ne bakteerit, joitten
Opa-proteiinit vaikuttavat CEACAM-reseptoriteitse, internalisoituvat
epiteelisiin ja endoteelisiin soluihin aktiinin uudellen
järjesteytymisellä.
Fagosyyteissä
(granulosyytissä ja makrofageissa) ilmenee modulia CEACAM ja ne
myös toimivat Neisserioitten soluunottajina. Fagosytoidut bakteerit
kulkeutuvat basolateraaliseen osaan solua ja vapautuvat epiteelin
alaisiin kudoksiin solujen rikkoutuessa tai vakuolien fusoituessa
plasmamembraaniin. Bakteerit alkavat vaikuttaa läheisiin soluihin
ja invasoituvat edelleen epiteelin alaisiin kerroksiin. ( Ilmeisesti
Neisserian tapa käyttää solujen rautaa, heikentää fagosyytit,
koska fagosyytit taas käyttävät aseenaan rautaa ja oksidatiivista
järjestelmää sekä vapaita radikaaleja tuhotesaan bakteereita/LB)
Luonnollinen immuniteetti ja sen suhde Neisseriaan
PRR (Pattern Recognition receptor) ja PAMP (Pathogen Associated Molecular Patterns)
Luonnollisen immuniteetin
järjestelmään kuuluu erilaisia soluja kuten makrofagit,
dendriittisolut, mast-solut, neutrofiilit, eosinofiilit ja NK-solut.
Rajoitetulla reseptorimäärällä täytyy kehon kyetä tunnistamaan
erittäin laaja mikrobivarieteetti, jota varten on
niitten strategiaa selvittävä järjestelmä PRR
(pattern recognition
receptors) ja ne
ovat kehittyneet tunnistamaan patogeeneja molekyylitasossa
erilaisilla PAMP (
pathogen associated molecular patterns)-kaavoilla.
Tällaisia PAMP –tekijöitä
ovat LPS, teikohappo, bakteeri DNA, kaksisäikeinen virus-RNA, ja
hiivan mannaanit, joita on mikro-organismeissa.
Esimerkkejä solun pinnan PRR-
moduleista ovat MSR ( Macrophage Scavenger receptor), MARCO , TLR.
Tärkeä PAMP-kaava esim.
Gram-negatiivisten bakteerien LPS-tunnistuksessa on TLR4-teitse
herännyt vahva immuunivaste ja sytokiini-induktio.
PRR-järjestelmää voi ilmetä
myös solun sisätiloissa, veressä tai kudosnesteissä, kuten
mannaania-sitovat lektiinit (MBL) tai C-reaktiivinen proteiini (CRP).
Strategisia patogeenikohtaisia
PRR-funktioita, jotka liittyvät PAMP-interaktioihin, ovat
opsonisaatio, komplementtikaskadin aktivaatio, koagulaatiokaskadin
aktivaatio, fagosytoosi, proinflammatoristen signaaliteitten
aktivaatio ja apoptoosin induktio.
Olisi loogista , että
patogeeni yrittää tehdä tehottomaksi tämän täsmäjärjestelmän
PRR-PAMP ja siihen Neisseria pyrkii toimimalla etuajassa sen ajan suhteen, mitä täsmävasteen kehittäminen vaatii.
Neutrofiilit ja makrofagit
rekrytoituvat Neisserian infektoimalle alueelle.
Mutta neutrofiilit
voivat tulla vasta,
kun on kemokiinit ilmoittamassa tarpeesta. Kun endoteeli on jo
tulehtunut, siinä esiintyy ICAM-1 adheesiomolekyyliä, joita
neutrofiilien integriinit voivat käyttää. Kun neutrofiilit
migroituvat, ne fagosytoivat infektiivista agenssia ja altistavat
sen antibakterielleille aineille, mutta tämä agenssi käyttäälin
niiden rautavarastot ja niiden antibakterielli teho laskee.
Mononukleaariset fagosyytit
ovat monosyyttiperäisiä makrofageja ja mikrogliasoluja. Endogeenit
solut antavat signaalin makrofageille, jotka migroituvat paikalle.
Makrofagilla on perustehtävänä fagosytoosi, antigeenin esittäminen
T-solulle ja sytokiinien eritys (IL-1, IL-6, IL-12, TNF). (Oma kommentti:
Puolustussolut sotivat lojaalisti ja eliittisolut T-solu
differentiaatioineen CD4+ Th ym mukana. Aikatekijä on ansa
tälle sofistiselle täsmätyölle, joten patogeeni koettaa kiertää kaikki
täsmävastejärjestelmät. Se voittaa aikaa myös junttaavalla
motiliteetillaan/ ).
Sytokiinit
Terveessä kehossa on
kiertävien sytokiinien määrä matala., joten pienikin nousu
määrässä on signaali patogeenin tulosta kehoon. Patogeeniista signaloi tietynlaisen spektri sytokiineja. . Sytokiineja muodostuu LPS-
materiaalin provosoimana, syntyy sekä pro- että
anti-inflammatorisia sytokiineja. LPS-puutteinen Neisseriakin
aiheuttaa sytokiinituottoa muista komponenteistaan käsin (
peptidoglykaanit PG, lipoproteiinit Lp, CpC DNA).
Tutkituimmat
meningokokkitulehduksen proinflammatoriset sytokiinit ovat TNF,
IL-1beeta ja IL-6 sekä anti-inflammatorinen IL-10. TNF tuottuu CD4+
T-soluista ja makrofageista , myös neutrofiileistä. TNF aktivoi
fagosyyttejä ja sytotoksisia soluja liikkeelle, samoin
adheesiomolekyyliä. ICAM nousee solun sisältä pintamolekyyliksi,
paikalle kutsuttujien apusolujen ponttooniksi.
CRP nousee, T ja B soluja
lisääntyy, trombosyyttien määrä kasvaa. Sytokiinien erityskäyrät
ovat samantapaisia. MC-tulehduksessa ne nousevat varhain ja sitten
laskevat. Vaikka sytokiinieritys olisikin vahva aluksi, kun sen saa
alkamaan, ja sikäli eduksi aktivoimassa isäntäkehon
puolustuskykyä, niin kovin vahva tuotto johtaa lisääntyneeseen
verisuoniston permeabiliteettiin, hypotensioon ja
multiorgaanivaurioon (MOF) ollen letaali.
IL-10 on
pro-inflammatoristen sytokiinien jarruttaja ja sitä tuottaa CD4+Th2
auttaja-T-solut ja makrofagit. Mutta vaikeassa MC- tulehduksessa ei
hyväkään oma Il-10 eritys ole riittävä.
GC indusoi myös sytokiininsa,
sillä on hieman eri spektrinsä: IL-1 alfa/beeta, IL-6 ja IL-8
tuottuvat. Bakteerin komponentitkin aiheuttavat tämän saman
sytokiinispektrin indusoitumisen.
Genitaalilimakalvolla on
reseptorit TLR-1,-2,-3,-5 ja-6 (mutta ei –TLR-4, joten
endotoksiinin tunnistus puuttuu).
Vielä komplementtijärjestelmästä, sen kontrollijärjestelmästä ja Neisseriasta
Komplementtiin
kuuluu yli 30 plasma- ja membraaniproteiinia. Sen funktiot ovat
sytolyysi ja opsonisaatio, adaptatiivisen immuniteetin vasteet ja
apoptoottisen solun poissiivoaminen. Avainreatio on C3 - konversio
muotoon C3b. Useasta komplementin aktivaatiotiestä käsin voi
aktivoitua C3-convertaasia, joka sitten voi kääntää C3-tekijän
aktivoitumaan päin:
( a) klassinen tie alkaa
Ig-komplekseista,
(b) lektiinitie alkaa
bakteerien hiilihydraattirakenteista, oligosakkarideista ja
(c) alternatiivitie alkaa
C3b-sitoutumisella bakteerin pintaan)
Aktivoituessaan täydesti
järjestelmä ( alkutiet konvergoituen samaan päätiehen) tekee lopuksi MAC- kompleksin ja päättää työn
kohdesolun osmoottisen tasapainon hävittämisellä ja solukalvojen ja solun särkemisellä.
CCP
Complement Control proteins) ja RCA ( Regulators of Complement
Activation)
Koska komplementtisysteemi on
normaalisti erittäin tehokas, keholla pitää olla myös oma
normaalijarrunsa tälle, ettei omat solut joudu komplementin
kohteiksi. Säätelijät oat tekijöitä RCA ( Regulators of
Complement Activation). RCA-perheeseen kuuluu DAF, CR1, CR2,
edellämainitut C4BP
ja CD46
ja faktori H. Nämä
proteiinit ovat joko liukoisia tai kalvoon liittyneitä ja
muodostuvat komplementin kontrolliproteiineista
CCP (
Complement Control Proteins) tai SCR –proteiineista ( Short
consensus repeat)
CCP-proteiinit
tekevät C3-konvertaasin alassäädön
DAF-kiihdytyksellä tai toimimalla kofaktorina C3b- ja C4b-
seriiniproteaasifaktorille I. ) ( Seriiniproteaasi on serpiini).
On havaittu korrelaatiota
Neisserian patogeneesilla ja komplementtifaktorien puutteella.
Jos kaskadin distaalisia C5-C9
faktoreita puuttuu, prevalenssi meningokokki-infektioissa on 50-60 %
korkeampi. Vaikeista Neisseria meningitidis- infektioista 70 %.lla
on keskeisimmän tekijän C3 vajetta.
Komplementin säätely
plasmassa: inhibiittorit faktori H ja C4BP
Plasmassa on pääasiallisesti
kaksi liukoista komplementin inhibiittoria, faktori
H ja C4BP.
Faktori H
sitoutuu soluihin sakkautuneeseen C3b- molekyyliin ja se on myös
interaktiossa faktori I:n kanssa, joka kuuluu alternatiivitiehen
johtaen C3-konvertaasin dissosiaatioon.
Gonokokki on kehittänyt
monta järjestelmää, joilla se voi sitoa komplementtia, esim.
faktori H kiinnittyy sen sialihappoihin välittäen GC:n epästabiilia
seerumiresistenssiä. Nonsialyloituneet gonokokit voivat käyttää
poriinimolekyylejä sitomaan säätelijöitä C4BP ja faktori H.
Pilusmuodostukset voivat välittää sitoutumista C4BP-molekyyliin
bakteerin koettaessa paeta komplementin hyökkäykseltä.
C4BP
on iso proteiini ja akuuttifaasireaktantti,se syntyy maksassa ja
lisääntyy infektiossa. Sille on löydetty 3 päätehtävää,
joilla se jarruttaa kaikkia kolmea kompleksin aktivoitumistietä. Sen
tehtävät on
(a) olla kofaktori
Ser-proteinaasi faktori I:lle
(b) estää C3 konvertaasia
ja
(d) kiihdyttää kompleksin
luonnollista häviämistä ( jolloin resoluutiokyky säilyy).
Lisäksi osa
C4BP-molekyylistä ( beeta-ketju) on liittyneenä
koagulanttijärjestelmän kontrolliproteiiniin S-proteiinin, jolloin
molemmat ovat reversibelisti inaktiivissa muodossaan. S-proteiini ei
voi silloin reagoida negatiivisesti varattujen fosfolipidikalvojen
kanssa. S-proteiinin taso on tarkasti säätynyt seerumissa aktiivin
ja inaktiivin S-proteiinimuodon kesken, joten jos jarrumolekyyliä
C4BP kulutetaan bakteerin peitteeksi, tilanne heijastuu muutoksena
koagulaatiotekijäin tasapainon puolella. Asiaa pahentaa Neisserian
tapa irrottaa aktiivia Ca++ soluista
C4b alfa ketju voi liittyä
hepariiniin, seerumin amyloidi P komponenttiin ja myös
mikro-organismeihin
Seuraavat micro-organismit
ottavat myös kilveksensä C4BP-molekyylin naamioituen
komplementilta: Bordetella pertussis, Str. pyogenes, E.coli K1, C.
albicans, N. gonorrhoeae.
Loogista onkin
hyytymisjärjestelmän homeostaassin erittäin vaikea järkkymä
neisseriatulehduksessa, mikä selittää moninaiset verimuutokset-
vuodoista, permeabiliteetin muutoksista mitä komplisoiduimpaan
DIC- tapahtumaan.
Seerumiresistenssi Neisserialla
Patogeeni Neisseria siis
välttää komplementin aktivoitumista itseään kohtaan
”tylsistyttämällä” sitä, vähentämällä tunnistuksen
resoluutiokykyä ja toisaalta häiritsemällä reologista tasapainoa,
jolloin puolustussolujen on keskityttävä systeemisesti muihin
tapahtumiin kuin antibakterielliin toimintaan, jonne niitä sitten
lopulta ei riitäkään tarpeeksi, kun solut sakkautuvat johonkin
DIC-ongelmaan. Jos jokin tulehdussolu tulee infektiopaikalle, sen
keinot ja voimat katoavat raudan katoamisen myötä. Neisseria ajaa
sisään elimistöön näennäisesti kuin ”jarrut päällä” ja
täten hämää puolustuksen tehdessään erittäin pikaista
aggressiivista invaasioita ilman erityistä vastarintaa.
Lisäksi MC- kannat
kapsuloituvat samantapaisella materiaalilla kuin epiteelisolutkin, mm
sialihapolla, jolloin ne ovat maskeerautuneet immuunisysteemiltä.
Kapselin viaton rakenne voi
tehdä vaikeuksia myös bakteerisolun täystuhoon erikoistuneelle
komplementin päätetuotteelle, MAC- kompleksille, jolloin sen on
huono kiinnittyä kapseliin, joten meningokokki pääsee jäämään
eloon seerumissa. Toinen seerumiresistenssin tausta tekijä voi olla
RCA -jäsenten keskiset , harhautetut interaktiot.
Koe-eläinmallin kehityson tärkeä menigokokkirokotteiden kehittelyssä, mutta tehtävä on monimutkainen, kun kyseessä on obligatorinen ihmispatogeeni. Koe-eläimeen oli siirrettävä CD46 expressio, mikä tässä väitöskirjatyössä tehtiinkin, jotta pilus ja CD46 modulin välinen adheesio invaasion ensiaskeleena saatiin tapahtumaan. Sitten oli vertailtava sytokiinivaste, jos se muistuttaa samaa kuin ihmisellä. Transgeeninen eläinmalli vastasi tällä kertaa ihmisen meningokokki-infektiota, jossa CD46 osuus veriaivoesteen ylityksessä ja sytokiiniproduktion induktiossa varmistettiin.
Kommenttini
Meningokokkimeningiitti
on niitä tauteja, joihin ei pitäisi sairastua.
Toisaalta saattaa kantajuuden
havaitsemisella ja taudin preventiolla olla myös merkitystä
odotettaea laajemmin kattavia rokotteita. 5-15 % kantajuus ja
bakteerin serotyyppaus on merkitsevä seikka, koska satunnaisia
ihmisjoukkojen tiivistymiä aina tapahtuu ja taudinkulku pahimmassa
muodossB-rokotteen
puuttuminen, joten
aihe on erittäin aktuelli edelleen riittävien strategioitten
löytämiseksi.
Tämä väitöskirja on
suositeltavaa luettavaa niille, jotka haluavat perehtyä rokotteen
kehittelyn ongelmistoon. Näyttää olevan suomalainen kirjoittaja,
ehkä Suomen puolella on saatavissa vastaava alkuperäisteos, mutta
tässä on vain orientoivaa lähdetiedon suomennosta vihjeenä
hyvästä väitöstyöstä ja aktuellista aiheesta. Tänään
tulleesta SLL havaitsin että Suomessa annetaan jo Mencevac A+C+W+Y.
2005-10-31 21:19
Suomennosta. Päivitys WHO tieto Meningokokkirokotteista 117.11. 2018
http://www.who.int/immunization/diseases/meningitis/en/
Meningococcal meningitis
Neisseria meningitidis (meningococcus) is a leading cause of bacterial meningitis and septicaemia. Endemic disease occurs worldwide, with outbreaks most frequently occurring in the “meningitis belt” of sub-Saharan Africa. There are no reliable estimates of global meningococcal disease burden due to inadequate surveillance in several parts of the world. Invasive meningococcal disease has a very high fatality rate (>50% if untreated) and many survivors develop permanent sequelae. Of the 12 N. meningitidis serogroups identified, A, B, C, X, W, and Y are responsible for the majority of disease, but serogroup distribution varies by location and time. Meningococcal infections are transmitted through contact with respiratory droplets or secretions.In 2010, a new meningococcal A conjugate vaccine (MenAfriVac, Serum Institute of India), developed through the WHO-PATH Meningitis Vaccine Project, was introduced in Africa, and has dramatically reduced the number of cases due to N. meningitidis A in these epidemic-prone areas. MenAfriVac is also the first vaccine to be approved for use in a controlled-temperature chain (CTC), allowing the vaccine to be kept at a broader range of temperatures than the traditional cold chain for a limited period of time under monitored and controlled conditions...
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar