Antibiotikaresistenssi

Efter att ett nytt antibiotikum har introducerats uppträder ganska snart resistens mot det nya läkemedlet och behandlingen sviktar [1, 2]. Utvecklingen av penicillinresistens i olika former och hos olika bakteriearter är väl känd. För de antibiotika som klassificeras som moderna kinoloner tog det cirka fem år efter introduktionen tills resistens började noteras [3, 4]. Det är därför naturligt att återkommande larmrapporter i flera år talat om ökande antibiotikaresistens och riskerna med att förlora effekten av våra viktiga antimikrobiella medel i kampen mot livshotande infektionssjukdomar orsakade av bakterier. Dessutom har antalet nya potentiella antibakteriella medel under utveckling minskat, och läkemedelsindustrin satsar inte längre på dessa typer av mediciner.

Trots dessa larmrapporter upplever man inte någon katastrofsituation inom sjukvården. Vi bor ju i Skandinavien, där vi alltid haft en mycket gynnsam situation när det gäller antibiotikaresistens. För senare generationer cefalosporiner har resistensnivåerna varit mycket låga. Dessa antibiotika utgör ett huvudvapen i kampen mot många infektioner inom vården. Ett av preparaten har till och med fått epitetet »husets vin« [5]. En undersökning av resistensläget för cefalosporiner hos Escherichia coli vid Karolinska universitetssjukhuset i Solna för åren 2000–2004 tycks bekräfta detta goda förhållande (Figur 1). Aisopos’ fabel om pojken och vargen kommer osökt i tankarna. Rapporter från kliniska mikrobiologer och infektionsläkare har ju pekat på ett flertal oroande tendenser, men om det fortfarande är så lite resistens kan mången läkare tycka att man larmat i onödan, liksom pojken ropat »Vargen kommer« tills byborna tröttnat och därför inte var beredda när vargen verkligen kom.

Escherichia coli är en känslig indikatorbakterie för resi-stens eftersom den har stor förmåga att ta upp resistensgener både från resistenta E coli-stammar och från andra bakteriearter [6]. Resistensnivåerna i vår studie är beräknade mot antalet isolerade stammar av E coli och representerar därför en realistisk approximation av det generella resistensläget.

Så långt ser således läget synnerligen gynnsamt ut.

Alldeles färska antibiotikaresistenssiffror tyder dock på en förändring. En analys av cefalosporinresistens för E coli vid sjukhuset under åren 2004–2008 visar en annan bild (Figur 2).

En ökande andel resistenta bakterieisolat ses under hela perioden, men ökningen blir kraftigare åren 2007 och 2008. Vi kan med rätta ställa oss frågan hur situationen kommer att bli under kommande år. Den försämring av antibiotikaresistensläget som många rapporter siat om håller således på att etablera sig i Stockholm. Resultaten gäller den gramnegativa bakterien E coli, men med de spridningsmekanismer som existerar för resistensgener bland bakterier kan läget sägas gälla alla patogener som tillhör gruppen Enterobacteriaceae, exempelvis Klebsiella- och Proteus-arter. För grampositiva bakterier som Staphylococcus aureus är förhållandena i princip likartade, men på grund av annorlunda biologi hos bakterierna går utvecklingen mot ökande resistens sin egen väg. Redan i dag är situationen dock värre vad gäller de grampositiva bakterierna [7].

Den ökning av antibiotikaresistensen vi ser hos E coli är inte begränsad till cefalosporiner. Vid sjukhuset ökade under åren 2005–2008 resistensnivåerna hos E coli för gentamicin (GEN), trimetoprim (TRI) och trimetoprim–sulfametoxazol (TSU) (Figur 3). Resistensen är här uttryckt i relation till resistensnivån år 2005. Ursprungsnivåerna för dessa tre antibiotika var 1,3, 19 respektive 1,7 procents resistens. Också resistensen för nitrofurantoin ökade, från 1,2 till 2,1 procent, liksom kinolonresistensen, vilken ökade från 1,9 till 9,8 procent.

Vi kan därför dra slutsatsen att antibiotikaresistensen hos en av våra vanligaste sjukdomsframkallande bakteriearter har ökat för flertalet antimikrobiella medel, en utveckling som är alarmerade och mycket oroande. De låga resistensnivåerna i Norden är kanske snart ett minne blott, och vi närmar oss nivåerna i flertalet länder på kontinenten. Vargen är därför redan här, men den river inte hela flocken på en gång utan smyger sig fram. De resistenta bakterierna orsakar en misslyckad behandling här och en där på ett mindre iögonfallande sätt, så omärkligt att vi kanske inte är varse vad som sker.

Kopplad resistens bakom samtidig resistensökning

Resistens mot olika antibiotika förmedlas av mycket olika genprodukter. Inom en så kallad antibiotikagrupp, såsom betalaktamantibiotika, kinoloner eller aminoglykosider, föreligger större eller mindre grad av korsresistens, men inte ut-över dessa gruppgränser. Därför borde resistensen öka bara för de medel som används mest och inte parallellt för flera antibiotikagrupper.

Svaret är att många resistensgener förekommer i genetiska block antingen på bakteriens kromosom, eller på extrakromosomala element såsom plasmider, vilket är vanligare. Dessa genetiska block av olika resistensgener kan lätt spridas mellan bakteriearter, och flera resistensgener sprids då tillsammans. Sådan samlokalisation av resistensgener kallas kopplad resistens och innebär att resistens som favoriseras av ett visst antibiotikatryck också medför ökande resistens mot andra antibiotika.

Nya resistensmekanismer uppträder

Vi har också hört om nya resistensmekanismer, exempelvis ESBL(extended-spectrum beta-lactamase)-producerande bak-

terier [8, 9]. Dessa betalaktamaser orsakar resistens mot penicilliner och cefalosporiner. Bakterier som bär på sådana resistensgener har blivit anmälningspliktiga enligt smittsskyddslagen. De första två åren med rapportering har visat att ESBL-producerande bakterier förekommer hos över 2 000 patienter årligen i Sverige och att detta är den klart vanligaste anmälningspliktiga resistensen . Sverige rapporterar även data avseende antibiotikaresistens för bakteriefynd i blododlingar till den europeiska organisationen EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System) . Data därifrån visar att runt 2,5 procent av blodisolaten av E coli var cefalosporinresistenta år 2008. Dessa siffror är relativt jämförbara med de beskrivna resistenssiffrorna hos oss. En mycket oroande trend är att många ESBL-producerande bakterier är resistenta också mot övriga antibiotika, bland annat via den spridningsmekanism för kopplad resistens som beskrivits.

Antibiotikaresistens är smittsam

Antimikrobiella medel är unika bland mediciner genom att de inte bara påverkar den patient som behandlas. Behandlingen kan också ge effekter som går långt utöver den aktuella patienten. Om behandlingen inte är optimalt vald kan resistenta bakterier selekteras fram, och dessa stammar kan sedan spridas till andra personer, friska eller sjuka, med konsekvenser för hela samhället [10]. Antibiotika har också ansetts vara ganska ofarliga (för den aktuella patienten), och därför har det funnits en tendens att hellre ordinera än att skärpa indikationerna. Patienten blev nöjd när doktorn skrev ut »penicillin«. Antibiotika används också inom alla specialiteter medan ordination av andra mediciner oftast är begränsad till experter inom ett snävare område där kunskapen är stor. I Skandinavien har kunskapen bland läkare rörande antibiotika oftast varit av så hög kvalitet att rationella terapival varit regeln. I denna smygande krissituation krävs klara riktlinjer, och några punkter betonas särskilt i Fakta 1.

*

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Cephalosporin resistance in Escherichia coli from patients at the Karolinska University Hospital has been at a low and stable level for many years. Recent data, however, have shown an annual trend since 2006 toward higher rates. Resistance to other antimicrobials has also become more prevalent in E.coli. The more favourable situation regarding susceptibility to antimicrobials in Scandinavia compared to most other countries might soon be lost. Recommendations on how to cope with the difficulties ahead are presented.

Göran Kronvall, Christian G Giske

Correspondance: Göran Kronvall, Klinisk mikrobiologi L2:02, Karolinska Universitetssjukhuset i Solna, S-171 76 STOCKHOLM

E-mail: goran.kronvall@ki.se