Suojaavan geelin (musiinin) merkityksestä. Kontrollijärjestelmän löytö tehty Göteborgissa 2005

Aihepiiri  MUCIN. Nämä oat isoja molekyylejä ja tutkimusta on rajoittanut menetelmien puute, muta nyt on menetelmiä ja tutkimukselle on myösrelevanssia kliinisesti.

 2006 Jan;13(1):71-6.

doi: 10.1038/nsmb1035. Epub 2005 Dec 20.

Autoproteolysis Coupled to Protein Folding in the SEA Domain of the Membrane-Bound MUC1 MucinBertil Macao  ¹ , Denny G A Johansson, Gunnar C Hansson, Torleif Härd

Affiliations

DOI: 10.1038/nsmb1035  
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16369486/

 Artikkelin otsikko   Kalvoon kiinnittyneen musiinin, MUC1, SEA domeenin laskostuma  kytkeytyy autoproteolyysiin. 

Abstract

The single cell layer of the lungs and the gastrointestinal tract is protected by the mucus formed by large glycoproteins called mucins. Transmembrane mucins typically contain 110-residue SEA domains located next to the membrane. These domains undergo post-translational cleavage between glycine and serine in a characteristic GSVVV sequence, but the two peptides remain tightly associated. We show that the SEA domain of the human MUC1 transmembrane mucin undergoes a novel type of autoproteolysis, which is catalyzed by conformational stress and the conserved serine hydroxyl. We propose that self-cleaving SEA domains have evolved to dissociate as a result of mechanical rather than chemical stress at the apical cell membrane and that this protects epithelial cells from rupture. We further suggest that the cell can register mechanical shear at the mucosal surface if the dissociation is signaled via loss of a SEA-binding protein.

Göteborgissa on  keksitty  MEKANISMI, JOKA SELVITTÄÄ MITEN MUSIININ OMINAISUUDET VOIVAT SÄÄTYÄ 

Keuhkoja ja suolistoa suojaa suurten musiini-glykoproteiinien yksisoluinen kerros. Transmembraanisilla musiineilla on rakenteessaan tyypillisesti110 aminohapon  muodostama SEA- domaani lähellä kalvoa. Näissä SEA- domaaneissa tapahtuu posttranslationaalista pilkkoutumista glysiinin (G)  ja seriinin (S)  välistä tyypillisissä GSVVV- sekvensseissä, mutta  muodostuneet peptidit pysytttelevät tiukasti lähekkäin. Tutkijat  osoittivat, että  ihmisen MUC1 nimisen  transmembraanisen musiinin SEA-domain käy läpi uudentyyppisen autoproteolyysin. Autoproteolyysiä katalysoi ormationaalinen stressi ja konservoituneut seriinin OH- ryhmä. 
Tutkijat  pitävät   SEA-domaanien autokatalyyttistä kykyä evolutionaalisen  dissosioitumiskyvyn kehittämisenä  apikaaliseen solukalvoon kohdistuneen -  pikemminkin mekaanisen eikä  kemiallisen-  stressin vasteena, joka suojaa  epiteelisoluja repeytymiseltä.  He ehdottavat myös konseptia, että solu pystyy rekisteröimään mekaanista shear- voimaa mukosapinnalla, jos dissosioituminen on signaloitunut SEA-domaaniin sitoutuneiden proteiinien irtatumisella. 

Tällaisesta mekanismista johtuu, että esim keuhkot eivät vahingoitu vaikka yskiminen olisi  rajuakin.  Näin osoittaa Sahlgrenskan Akademian ja Ruotsin NMR keskuksen tutkimukset  Göteborgissa 

Mekanism som förklarar hur slems egenskaper kan kontrolleras funnenEtt protein i slem kan klyva sig självt via en hittills okänd mekanism. Mekanismen gör till exempel så att lungorna inte skadas vid kraftiga hostningar. Det visar forskning från Sahlgrenska akademin och Svenskt NMR-centrum vid Göteborgs universitet.

•  Tiettyjen elinten pintaa peittää limakerros, jonka tehtävänä on suojata kehoa bakteereilta ja muilta vahingollisilta kappaleilta. Lima pyydystää  näitä vahingollisia aineita ja kuljettaa niitä pois kehosta. Limakerros muodostuu proteiineista ns. musiineista (mucins)   Tammikuussa  2007 julkaistiin aikakauslehdessä Nature Structural  och Molecular Biology artikkeli, joka kertoi Sahlgrenskan Akademian tutkijoiten ja Göteborgin Luonnontieteellisen tiedekunnan NMR- keskuksen osoittaneen, kuinka jotkut näistä musiiniproteiineista on kiinnittyneinä hengitysteitten seinämiin ja suoliston pintaan. He ovat havainneet, että nämä musiinit aiemmin tuntemattomalla biologisella mekanismilla voivat  pilkkoutua itsestään.  autoproteolyysillä.

Vissa organs yta täcks av ett slemlager vars uppgift bland annat är att skydda kroppen från bakterier och andra skadliga partiklar. Slemmet fångar upp de skadliga ämnena och transporterar bort dem. Slemlagret består av proteiner, så kallade muciner. I en artikel publicerad i januari-numret av tidskriften Nature Structural & Molecular Biology visar forskare vid Sahlgrenska akademin och Svenskt NMR-centrum på Naturvetenskapliga fakulteten vid Göteborgs universitet hur vissa mucin-proteiner är fästa i cellerna på luftvägarnas och tarmarnas yta. De har upptäckt att dessa muciner, med hjälp av en tidigare okänd biokemisk mekanism, kan klyva sig själva. Mekanismen kallas auto-proteolys.

•  Artikkelissa osoitetaan, miten eräät  musiinimolekyylit ovat kehkojen ja suolien  pintasoluissa kiinni-

-Me tahdomme osoittaa, että nämä musiiniproteiinit ovat pilkkoutuneina. Toinen osa on kiinni soluissa. Toinen osa voi kiinnittyä samanaikaisesti limaan, jota  se voi seurata siinä limassa, joka kulkeutuu pois.  Jotta tällainen  toimisi, täytyy osien pitäytyä pilkkoutumisen jälkeen yhteen, mutta heikommilla voimilla. Tämä mekanismi johtaa siihen, että soluun ankkuroituneet musiinit voivat  mennä menojaan kontrolloidulla tavalla, ilman että keuhkojen päällimmäiset solut kuluvat rikki, kun esim.yskitään, sanoo professori Torleif Härd, joka yhdessä G. Hanssonin kanssa johtaa löydön tehnyttä tutkijaryhmää.

I artikeln visas att vissa mucinmolekyker sitter fast i ytcellerna på lungorna och tarmarna.
– Vi visar vidare att dessa mucinmolekyler är kluvna. Den ena delen sitter fast i cellen. Den andra kan förankra slemmet samtidigt som den kan följa med det slem som transporteras bort. För att detta ska fungera måste de två delarna hållas ihop efter klyvning, men med svagare krafter. Denna mekanism leder till att de cellförankrade mucinerna kan ’gå av’ på ett kontrollerat sätt när krafterna på slemlagret blir för stora. På så sätt underlättar slemmolekylerna frigörandet av slem utan att de yttersta cellerna på lungorna slits sönder när man till exempel hostar, säger professor Torleif Härd som tillsammans med professor Gunnar C. Hansson leder de forskargrupper som gjort upptäckten.

•  Tutkijat arvelevat  myös mekanimilla olevan jonkin toisen tärkeän funktion, nimittäin toimiminen  sensorina niille tapahtumille, mitä limakalvopinnassa tapahtuu ja antaa informoivaa signaalia  takaisinpäin  allaoleviin  soluihin.  -Aiemmin ei ole ollut olemassa mitään selityksiä siihen, miten nämä tapahtumat kautta keuhkojen ja suolten pinnan limakerroksen  voivat raportoitua  takaisinpäin soluille, jotka sitten  pystyvät erittämään nestettä ja tuottamaan musiineja ( geeliä) . Esitämme nyt mekanismin miten nämä tapahtumat solujen ulkopuolella olevassa limassa voivat signaloida sisäpuolella oleville soluille siten, että ne taas  antavat vasteen, sanoo Torleif Härd.

Forskarna tror dessutom att mekanismen har en annan viktig funktion, nämligen att känna av vad som händer på slemhinneytorna och signalera den informationen in i de underliggande cellerna.
– Det har tidigare inte funnits några förklaringar till hur händelser i slemlagret längs lung- och tarmytor rapporteras tillbaka till de celler som utsöndrar vätska och producerar muciner. Vi föreslår nu en mekanism för hur händelser i slemmet på utsidan av cellerna kan signaleras till cellernas insida så att dessa kan svara på detta, säger Torleif Härd.

•  Näillä tutkimustuloksilla voi olla merkitystä infektiopuolustuksessa ja tietyissä taudeissa esim kystisessä fibroosissa.  Kystisessä fibroosissa puuttuu eräs nestekanava, mistä johtuu, että limakerros putoaa kiinnittyen  allaoleviin soluihin.  Tämä taas oletettavasti johtaa siihen, että edellä esitetty sensorimekanismi aktivoituu  vahvasti ja voi olla syynä siihen, että kystistä  fibroosia  tai muita kroonisia keuhkosairauksia  potevilla tapahtuu massiivia limamäärien lisääntymää, sanoo Gunnar Hansson.

Forskningsresultaten kan vara viktiga för förståelsen av försvaret vid infektioner och vissa sjukdomar, till exempel cystisk fibros.
– Vid cystisk fibros saknas en kanal för vätska, vilket gör att slemlagret faller ner och fastnar på de underliggande cellerna. Detta leder förmodligen till en kraftig aktivering av den föreslagna sensormekanismen och kan vara del i orsaken till den massiva ökningen av slemmängderna som patienter med cystisk fibros eller andra kroniska lungsjukdomar får, säger Gunnar Hansson.

AV Ul