Katsaus 16. Xenofagia, autofagiajärjestelmä. Bakteeri puolustautuu effektoriproteiineilla. (Lpn: RavZ)

16. KATSAUS. Rakenteellinen katsaus xenofagiasta. Taistelusta isäntäkehon ja mikrobien kesken.
Select item 2937069016. A Structural View of Xenophagy, a Battle between Host and Microbes. Kwon DH, Song HK. Mol Cells. 2018 Jan 31;41(1):27-34. doi: 10.14348/molcells.2018.2274. Epub 2018 Jan 23. Review. PMID: 29370690 Free PMC Article Similar articles

  Suomennosta artikkelista:
Imettäväissolujen sytoplasma ona isäntäkehon ja invasoituvien mikrobien välinen TAISTELUKENTTÄ.  Nämä  molemmat elävät organismit ovat  evoluutiossa kehittäneet ainutlaatuisia strategioita pysyäkseen hengissä.
Isäntäkeho käyttää hyödyksi erikoistunutta autofagiajärjestelmää, XENOFAGIA  nimeltään, puhdistamaan kehosta siihen    invasoituneita patogeeneja.
 Bakteeri taas  erittää proteiineja puolustautuakseen ja välttääkseen isäntäkehon xenofagian. useita molekyylejä on tunistettu ja niiden rakenteellinen  tutkimus on  tehnyt mahdolliseksi näiden mekanismien    ymmärtämisen moklekyylitasossa.
Tässä katsauksessa  tutkijat kohdentavat yhteen esimerkkiin (1)  isäntäkehon autofagiasta ja yhteen esimerkkiin (2)  bakteerin puolustautumisesta
(1)  Autofagiareseptori  NDP52 konjunktiossa  sokerireseptoriin  galektiini-8  omaa kriittistä osaa  kohdistaessa autofagiakoneiston  Salmonellaa vastaan; ja
(2)    kysteiiniproteaasi RavZ, jota Legionella pneumophila erittää,  pilkkoo LC3-PE:n  fagoforin kalvosta.
Struktuuri- funktio- suhteesta näissä kahdessa esimerkissä  keskustellaan ja myös tulevan  tieteellisen tutkimuksen suunnista.

•  The cytoplasm in mammalian cells is a battlefield between the host and invading microbes. Both the living organisms have evolved unique strategies for their survival. The host utilizes a specialized autophagy system, xenophagy, for the clearance of invading pathogens, whereas bacteria secrete proteins to defend and escape from the host xenophagy.  Several molecules have been identified and their structural investigation has enabled the comprehension of these mechanisms at the molecular level. In this review, we focus on one example of host autophagy and the other of bacterial defense: the autophagy receptor, NDP52, in conjunction with the sugar receptor, galectin-8, plays a critical role in targeting the autophagy machinery against Salmonella; and the cysteine protease, RavZ secreted by Legionella pneumophila cleaves the LC3-PE on the phagophore membrane. The structure-function relationships of these two examples and the directions of future research will be discussed.

Yksinkertaistettu kuva: Suoemnnosta:  Bakteerit invasoituvat imettäväissoluihin ja ne hiilihydraatit, jotka ovat alunperin solun pinnalla ovat vakuolissa  tai fagosomeissa nähtävissä  pinnasta sisäänpäin. Bakteerit erittävät effektoreita, kuten Eis (M. tuberculosis), ödemafaktoritoksiinia ( B. anthracis) ja koleratoksiinia (V. sholerae)  ja moduloivat isäntäsolun  autofagiasignalointia niiden avulla.
 Jotkut bakteerit välttävät vakuolit ja  niitä ubikitinoidaan isäntäsolun E3-ubikitiiniligaaseilla( LRSAM1, PARKIN, LUBAC kompleksi).
Useimmat bakteerit rajoittuivat vakuolien sisään, muta kun ne alkavat  jakaantua ne aiheuttavat lopulta fagosomaalisen kalvon  rikkoutumisen ja silloin  hiilihydraatteja tulee  esiin sytoplasmiseen tilaan. Tämä toimii aaranmerkkinä soluille ja GAL8- reseptori tunnistaa hiilihydraatteja ja rekrytoi välittömästi  autofagiareseptorin NDP52. Mutta tätäkin autofagiajärjestelmän tunnistusvaihetta pystyy  bakteeritoksiinit estämään. Tällainen on esim  Legionella pneumofilan RavZ- proteiini, Shigella flexneri-bakteerin  IcsB- proteiini, Listeria monocytogenes-bakteerin ActA ja Internalin K (In1K).
RavZ  pilkkoo irti LC3-PE-molekyylin ja täten johtaa isäntäkehon autofagian täydelliseen inaktivaatioon ja  vaurioon.
Autolysosomin tuottoon vaadittava  fuusioituminen   autofagosomin ja lysosomin kesken  estyy H.pylori-bakteerin VacA effektoriprotiinista ja tuberkuloosibaktgeerin ESAT-6- proteiinista.
Käytännössä jokainen xenofagia-askel on  paljon enemmän yksityiskohtia käsittävä ja monet erilaiset tiet erilaisilla bakteereilla osallistuu tähän, joten kaavakuva alla  on  yksinkertaistettu.

• Bacteria invade mammalian cells and the carbohydrates originally exposed to the outside the cells are now towards the inside of the vacuoles (or phagosomes). Bacteria secrete effectors, such as Eis from Mycobacterium tuberculosis, edema factor toxin from Bacillus anthracis, and cholera toxin from Vibrio cholerae, to modulate the induction of the host cell autophagy signaling.

•  Some bacteria escape from the vacuoles and are ubiquitylated by host E3 Ub-ligases, such as LRSAM1, PARKIN, and the LUBAC complex.

•  Most of the bacteria are restricted inside the vacuoles; however, bacterial division ultimately causes the rupture of the phagosomal membrane and, subsequently, the carbohydrates are now exposed to the cytoplasmic space. This acts as a danger signal to the cells and the carbohydrates are recognized by the sugar receptor GAL8, which immediately recruits the autophagy receptor NDP52. This recognition step by the autophagy system is inhibited by bacterial proteins, such as RavZ from Legionella pneumophila, IcsB from Shigella flexneri, and ActA and internalin K (InlK) from Listeria monocytogenes. 
•  RavZ cleaves the LC3-PE molecule, leading to the complete inactivation and significant damage to host autophagy. 
• The fusion step between the autophagosome and lysosome for autolysosomes production is also blocked by VacA from Helicobacter pylori and ESAT-6 (early secreted antigenic target of 6 kDa) from Mycobacterium tuberculosis. In practice, each xenophagy step is much more detailed and there are many different pathways involved in different bacteria; these cannot be included in this simplified version.