Legionella narraa efektorijärjestelmällään vahvan kaspaasi-3 aktivaation, mutta pysäyttää sen viime hilkulla ennenkuin apoptoosin pitäisi alkaa ja toisaalta aiheuttaa vahvan antiapoptoottisen NF-kB funktion!
LÄHDE: Cell Microbiol. 2007 Jan;9(1):246-64. Epub 2006 Aug 15.
Anti-apoptotic signalling by the Dot/Icm secretion system of L. pneumophila.
Author information
Tiivistelmän suomennosta:
Dot /Icm- tyyppi IV:n sekretorinen systeemi, joka Legionellalla on, liipaisee vahvan kaspaasi-3- aktivaation, kun on proliferaation varhainen ja exponentiaalinen vaihe ihmisen makrofagin sisällä, mutta apoptoosi jää viiveeseen infektion viime vaiheissa, mikä on uutta löytöä .
Koska tiedetään että kaspaasi-3 on solukohtalon exekutiivinen kaspaasi niin tutkijat alkoivat testata hypoteesia, että L. pneumophila liipaisisi esiin anti-apoptoottisen signaloinnin infektoituneessa makrofagissa pysäyttämällä kaspaasi-3:n siten, että soluvaippa ei väisty. Tutkijat havaitsivat että varhaisen ja exponentiaalisen replikaation aikana Lpn.stä infektoituneet monosyyttiperäiset makrofagit (hMDMs) osoittavat huomattavaa resistenssiä apoptoosin indusoitumista kohtaan Dot/Icm:stä riippuvalla tavalla.
Exponentiaalisen intrasellulaarisen replikaation aikana Lpn triggeröi ylössäätymisen 12 anti-apoptoottisessa geenissä, jotka olivat linkkiytyneitä NF-kB transkriptiotekijään.
Lpn indusoi Dot/Icm:stä riippuvaa jatkuvaa NF-kB alayksiköiden p50 ja p65 tumaan siirtymistä eksponentiaalisen intrasellulaarisen replikaation aikana. Poistogeenisin tutkimuksin osoitettiin , että NF-kB:n tumaan siirtymä oli vaatimus L. pneumofilan vastustuskyvylle apoptoosia indusoivia agensseja kohtaan.
Lisäksi L. pneumophilan indusoima NF-kB:n siirtyminen tumaan vaatii IKKalfa ja/tai IKKbeta aktiivisuutta.
Johtopäätös:
Vaikka Legionella pneumohilan Dot/Icm sekreetiojärjestelmä saakin aikaan vahvan varhaisen kaspaasi-3- aktivaation ihmisen makrofaageissa, se kuitenkin liipaiseen esiin vahvan antiapoptoottisen signaalikaskadin joka välittyy ainakin osittain NF-kB:n kautta, mikä tekee solun refraktoriseksi ulkoisille vahvoille apoptoottisille signaaleille.
Tiivistelmän suomennosta:
Dot /Icm- tyyppi IV:n sekretorinen systeemi, joka Legionellalla on, liipaisee vahvan kaspaasi-3- aktivaation, kun on proliferaation varhainen ja exponentiaalinen vaihe ihmisen makrofagin sisällä, mutta apoptoosi jää viiveeseen infektion viime vaiheissa, mikä on uutta löytöä .
Koska tiedetään että kaspaasi-3 on solukohtalon exekutiivinen kaspaasi niin tutkijat alkoivat testata hypoteesia, että L. pneumophila liipaisisi esiin anti-apoptoottisen signaloinnin infektoituneessa makrofagissa pysäyttämällä kaspaasi-3:n siten, että soluvaippa ei väisty. Tutkijat havaitsivat että varhaisen ja exponentiaalisen replikaation aikana Lpn.stä infektoituneet monosyyttiperäiset makrofagit (hMDMs) osoittavat huomattavaa resistenssiä apoptoosin indusoitumista kohtaan Dot/Icm:stä riippuvalla tavalla.
Exponentiaalisen intrasellulaarisen replikaation aikana Lpn triggeröi ylössäätymisen 12 anti-apoptoottisessa geenissä, jotka olivat linkkiytyneitä NF-kB transkriptiotekijään.
Lpn indusoi Dot/Icm:stä riippuvaa jatkuvaa NF-kB alayksiköiden p50 ja p65 tumaan siirtymistä eksponentiaalisen intrasellulaarisen replikaation aikana. Poistogeenisin tutkimuksin osoitettiin , että NF-kB:n tumaan siirtymä oli vaatimus L. pneumofilan vastustuskyvylle apoptoosia indusoivia agensseja kohtaan.
Lisäksi L. pneumophilan indusoima NF-kB:n siirtyminen tumaan vaatii IKKalfa ja/tai IKKbeta aktiivisuutta.
Johtopäätös:
Vaikka Legionella pneumohilan Dot/Icm sekreetiojärjestelmä saakin aikaan vahvan varhaisen kaspaasi-3- aktivaation ihmisen makrofaageissa, se kuitenkin liipaiseen esiin vahvan antiapoptoottisen signaalikaskadin joka välittyy ainakin osittain NF-kB:n kautta, mikä tekee solun refraktoriseksi ulkoisille vahvoille apoptoottisille signaaleille.
- Abstract.
- The Dot/Icm type IV secretion system of Legionella
pneumophila triggers robust activation of caspase-3 during early and
exponential stages of proliferation within human macrophages, but
apoptosis is delayed till late stages of infection, which is novel. As
caspase-3 is the executioner of the cell,
we tested the hypothesis that L. pneumophila triggers anti-apoptotic
signalling within the infected human macrophages to halt caspase-3 from
dismantling the cells. Here we show that during early and exponential
replication, L. pneumophila-infected human monocyte-derived macrophages
(hMDMs) exhibit a remarkable resistance to induction of apoptosis, in a
Dot/Icm-dependent manner. Microarray analyses and real-time PCR reveal
that during exponential intracellular replication, L. pneumophila
triggers upregulation of 12 anti-apoptotic genes that are linked to
activation of the nuclear transcription factor kappa-B (NF-kappaB). Our data show that L. pneumophila induces a Dot/Icm-dependent sustained nuclear translocation of the p50 and p65 subunits of NF-kappaB during exponential intracellular replication. Bacterial entry is essential both for the anti-apoptotic phenotype of infected hMDMs and for nuclear translocation of the p65. Using p65-/- and IKKalpha-/- beta-/- double knockout mouse embryonic fibroblast cell lines, we show that nuclear translocation of NF-kappaB is required for the resistance of L. pneumophila-infected cells to apoptosis-inducing agents.
In addition, the L. pneumophila-induced nuclear translocation of NF-kappaB requires the activity of IKKalpha and/or IKKbeta. We conclude that although the Dot/Icm secretion system of L. pneumophila elicits an early robust activation of caspase-3 in human macrophages, it triggers a strong anti-apoptotic signalling cascade mediated, at least in part by NF-kappaB, which renders the cells refractory to external potent apoptotic stimuli.
- PMID:16911566 DOI:10.1111/j.1462-5822.2006.00785.x [Indexed for MEDLINE]
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar