Summa sidvisningar

lördag 17 november 2018

Väitöskirja vuodelta 2004 Neisseriasta. WHO tieto rokotteista 2018


NEISSERIASTA abstrakti ja valittuja paloja
Rytkönen Anne. Molecular studies of Neisseria- host cell interactions 
 
( Stockholm 2004). ISBN91-7140-018-4
NEISSERIASTA abstrakti ja valittuja paloja
Rytkönen Anne.
Molecular studies of Neisseria- host cell interactions
( Stockholm 2004). ISBN91-7140-018-4
1. Abstraktin suomennosta
2. Väitöskirjan tekstistä otteita,
Genus Neisseria käsittää 12 lajia
GC Gonokokki on ihmispatogeeni.
Meningokokki (MC) on ihmispatogeeni
Meningokokkirokote
Neisserian virulenssitekijöistä
Pilus-muodostukset ( monikko pili), piliinit , Pil-proteiinit
Pilusgeenit, pilusproteiinit, piliinialayksiköt. PilC ja motiliteetti
Opasiteettiproteiinit (Opa) infektiivisyydessä, ” adhesiinejä ja invasiinit”
Poriinit (Por) ovat patogeenille tärkeitä. Serotyypit
Lipopolysakkaridi (LPS) onkin Neisserioilla vain lipo-oligosakkaridia(LOS)
Raudan merkityksestä Neisserialle – virulenssin nostaja
HmbR, HpuA/B, TbpA, TpbB, LpbA, LpbB
Geneettistä DNA-materiaalin siirtoa avustaa PilC, PilT ja ComP
PilC Adhesiini ja Isäntäsolun ICAM-1, CD44, etsriini
CD46 (Cluster of differentiation 46) ja C4b
Lisänä vapaata kalsiumjonia Ca++
Invaasiotapahtumasta
Luonnollinen immuniteetti ja sen suhde Neisseriaan
PRR, PAMP
Sytokiinit
Vielä komplementtijärjestelmästä, sen kontrollijärjestelmästä ja Neisseriasta
Seerumiresistenssi Neisserialla
Koe-eläinmallin kehitys
.
1. Abstraktin suomennosta

NEISSERIA- perheeseen kuuluu monia- ei-patogeenisia lajeja, mutta myös kaksi vahvaa ihmispatogeenia, Neisseria gonorrhoeae (GC) ja Neisseria meningitides (MC). Molemmat lajit kolonisoituvat limakalvopinnoilla ja voivat aiheuttaa yleistyneitä infektioita ylitettyään epiteeliesteen.
On havaittu korrelaatiota neisseria-patogeenisyyden ja komplementtitekijöitten puutteen kesken. Näitä myöhemmin keksittyjen komplementinsäätelijöitten (RCA, CCP) ja Neisserian välisiä interaktioita tutkittaessa keskitytään tässä väitöskirjatyössä C4b-komplementtitekijää sitovaan proteiiniin (C4Bp), joka on seriiniproteinaasi faktori I:n kofaktori ja estää C3-convertaasia ja täten aktivaatiotapahtumat. 
 Havaittiin, että gramnegatiivisen diplokokin GC ( N. gonorrhoeae) pilus- ulokkeisiin liittynyt proteiini (PilC) asettui interaktioon komplementin C4BP- molekyylin kanssa. Tästä taas johtunee seerumiresistenssi, mikä sallii bakteerin välttyä komplementin  lyyttiseltä hyökkäykseltä (MAC-kompleksin teholta) .

Ihmisen Neisseria- peräistä tautia vastaavan eläinmallin kehittäminen on kohdannut vaikeuksia, koska Neisseria-kantojen patogeenisyys on obligatorisesti ihmisspesifistä. Molemmat mikro-organismit kiinnittyvät isäntäsoluihinsa pilus-interaktiolla solupinnan komplementin (aktivaation estävään) säätelijämolekyyliin CD46
( Cluster of Differentiation) . Tutkimuksessa käytetiin koe-eläimenä hiirtä, johon oli johdettu ihmisen CD46, joten saatiin kehitettyä tautimalli, joka vastasi sekä taudin kehittymistä ihmisessä että ihmisen meningokokki-infektiossa havaittavaa immuunivastetta. Aivan kuten ihmiselläkin meningokokkien invaasio nenän sisäisessä epiteelissä oli riippuvainen pilusten ilmenemisestä. Myös pro- sekä anti-inflammatoristen sytokiinien tuotto seerumiin oli tällaisella CD46-transgeenisellä hiirellä verrattavissa niihin tasoihin, joita ilmenee ihmisen vaikeassa meningokokkitaudissa. Havaittiin myös, että meningokokin siirtyminen veri-aivoesteen läpi vaatii ihmisen CD46 tekijän olemassaolon.
Invasiivisista meningokokkitautia sairastavista potilaista saatuja näytteitä tutkittiin identifioitaessa ihmisen meningokokkisairauden tärkeitä virulenssitekijöitä. Osoittautui, että meningokokkikannoilla oli erilaisia sitoutumisominaisuuksia epiteelisoluihin riippuen siitä, oliko bakteerit ylemmistä hengitysteistä, verestä tai keskushermoston liquorista. Havaittiin myös PilC tärkeäksi tekijäksi alkusitoutumisessa. Samalla yksilölläkin eri kohdista eristetyissä bakteerikannoissa oli faasivariaatiota pilusadhesiinissa PilC ja pilusalayksikön PilE sekvenssivariaatiota.”

2. Väitöskirjan tekstistä otteita terminologian selittämiseksi

Genus Neisseria käsittää 12 lajia

NORMAALIFLOORA
Neisseriaperheeseen kuluu Acinetobacter, Branhamella, Moraxella ja Neisseria. Neisseriasuvun keksi hra A.L.S. Neisser vuonna 1879 gonokokista, jonka Neisseria-suku sisältää 11 lajia. Esimerkkeinä ei-patogeeneista lajeista mainittiin N. cinerea, N. flavescentis, N. lactamica, N. sicca, N. subflava ja N. elongate. Ne kuuluvat nasofarynxin normaaliflooraan sekä ihmisillä että eläimillä.
PATOGEENIT LAJIT
Vain kaksi lajia on ihmisille pahat: gonokokki, N. gonorrhoeae (GC) ja meningokokki, N. meningitidis (MC). Neisseria-genus on aerobisia, oxidaasipositiivista ja Gram-negatiivisia diplokokkeja. Patogeeneilla on tarkat vaatimuksensa täydellisestä kasvualustasta, 37 asteen lämpötilasta ja 5 % hiilidioksidista optimaaliin kasvuunsa. GC ja MC kolonisoivat limakalvopintoja, mutta kumpikin omilla tahoillaan, GC urogenitaalisesti ja MC nasofarynxissa invasoituen sitten vereen sepsista aiheuttaen ja aivonesteeseen tunkeutuen aivokalvontulehdusta aiheuttaen.

GC Gonokokki on ihmispatogeeni

GC välittyy seksin kautta, naisille tulee kohdunkaulan ja/ tai virtsaputken tulehdusta, tosin miltei puolet tartunnan saaneista voivat olla oireettomia, jolloin – ilman antibioottihoitoa - bakteeri ehtii munatorviin asti ja aiheuttaa munatorven ja lantion alueen tulehduksellista tautia Tästä taas voi seurata steriliteettiä ja kohdun ulkoisia raskauksia. Miehillä bakteeri kiinnittyy virtsaputkeen tulehdusta, kipuja ja eritteitä aiheuttaen. Noin 0.5-3 %:lla GC bakteeri menee vereen asti, jolloin seuraa ihon verenpurkaumia, endokardiitteja ja artriitteja. Tätä tavataan enemmän naisilla ja niillä, joitten immuunipuolustus on heikentynyt. Gonokokki (GC) ei kehitä suojaavaa immuniteettia, koska pinta-antigeeni vaihtelee kovasti (high antigenic variation), joten yksilö voi infektoitua uudelleen samalla GC-kannalla. Vielä tänään ei ole mitään tehokasta rokotetta gonorrheaa vastaan. Eläinmallia on vaikea konstruoida tämän taudin tutkimiseksi. Ihmiseltä on kuitenkin pystytty selvittämään (Cohen 1999) kantajabakteereille tyypillinen antigeenin variaatio ja Opa-proteiineja ulkokalvollaan sisältävien bakteerikantojen valiutuminen ( Opa, outer membrane opacities). Tutkimuksissa osoitettiin silloin, että taudin tarttumisessa on seuraavilla tekijöillä osuutta: onko kolonisaatiota tekevällä bakteerilla pilia- muodostumia vai ei, onko kantaja itse oireeton ja onko bakteerin tarttumisvaihekin oireeton vai ei.
Suositeltu hoito on kolmannen polven kefalosporiinit tai kombinoiden käytettynä fluorokinolonit yhdessä doxysykliinin tai erytromysiinin kanssa. Gonokokki on kuitenkin kehittämässä vastustuskykyjään antibiootteja kohtaan. Eri puolilla maailmaa on jo todettu gonokokin multiresistenssiä penisilliinille, tetrasykliinille, erytromysiinille ja kefexitiinille.(2005 tilanne) 

Meningokokki (MC) on ihmispatogeeni

Meningokokki löydettiin vuonna 1887 aivoselkäydinkalvojen tulehduttajana (Weichselbaum). Sitä on tutkittu paljon ja nyt se on globaalinen pelottava pääsyy bakteerimeningiitille ja sepsistilalle. Hankala seikka on sekin, että oireettomina kantajina ja täten bakteerin reservoaarina toimii 5-15 % väestöstä ( van Deuren 2000). Tästä johtuu, että tartuntaa tapahtuu ihmisjoukkojen kertyessä kokoon kuten opiskelija-asuntoloissa, sotilasleireissä ja pyhiinvaeltajien joukoissa. Patogeeni välittyy aerosolimuotoisten pisaroitten tartuttamana ja alttiilla yksilöllä bakteeri pääsee nenänielun limakalvon läpi verenkiertoon. Kun bakteeri on päässyt verenkiertoon, se lisääntyy nopeasti aiheuttaen meningococcemiaa. Sitten kun bakteeria alkaa hajoita (lysis), seuraa korkeita endotoksiinipitoisuuksia ja näistä taas triggeröityy esiin isäntäkehon vasteita: solut alkavat valittaa tilastaan sytokiinisanomia lähettämällä. Proinflammatorisia sytokiineja ovat IL-1, IL-6 ja TNF ( tumor necrosis factor) ja anti-inflammatorinen on Il-10. Potilas voi saada pieniä verenpurkaumia iholleen ja alaraajoihin, niveltulehduksia ja keuhkokuumetta. Infektio voi johtaa myös pahaan hyytymisjärjestelmän yleishäiriöön, disseminoituun intravaskulaariseen koagulaatioon ( DIC) ja shokkiin. Muutamissa tunneissa potilas voi menehtyä, jos tapahtuu akuutti meningococcemia, ”salamannopea” septikemia ja lisämunuaisen toiminnanvaje (ns. Waterhouse-Friderichsen-oireyhtymä) sekä shokki. Bakteeri voi mennä veriaivoesteen yli ja aiheuttaa meningiittiä, jonka oireina ovat päänsärky, niska- ja selkäjäykkyys, pahoinvointia ja oksentelua. MC- mortaliteetti – huolimatta modernista aikakaudesta- on 4-40 % . Noin suuri vaihteluraja mortaliteettiprosentille johtuu tulehduksen erilaisista kliinisistä muodoista. Meningiitin mortaliteetti on 4-6 % ja septisen shokin mortaliteetti nousee 40 %:iin (Emonts et al 2003). Noin 15 % niistä, jotka ovat selvinneet hengissä meningokokkitaudista, kärsii kuitenkin pysyvistä kudostuhoista ja neurologisista ongelmista.
Samainen N. meningitidis (MC) saattaa omata lievemmän kroonisenkin muodon, aiheuttaen kuumetta, artriittia ja iholeesioita. Krooninen muoto voi kestää useasta päivästä useisiin viikkoihin.

Meningokokin 13 seroryhmää ja eri serotyypit epitooppeineen

Meningokokki-DNA löytyy vielä kolme päivää siitä, kun potilas on alkanut saada antibioottia.
Meningokokilla on 13 eri seroryhmää ( serogroups) (A, B, C, D, 29-E, H, I, K, L, X, Y, Z, W-135).
Ihmisten sairauksissa on tavallisimpina seroryhmät A, B, C, Y ja W-135.
Seroryhmä voidaan edelleen jakaa serotyyppeihin ulkokalvoproteiinin mukaan ( PoR) ja sen mukaan mitä epitooppeja PorA kantaa.
Euroopan ja Amerikan sporadiset meningokokkimeningiitit ovat olleet seroryhmää B ja C.
On olemassa meningiitti-vyöhyke ”Meningitis-Belt” sub-Sahara-alueilla ja siellä raivoaa ajoittain serotyyppi A-epidemiat, mutta myös serotyyppi C- ja W-135 epidemioita.
Meningokokkiepidemian huiput tapahtuvat myöhäistalvella tai varhaiskeväällä ja Afrikan kuivana aikana Tähän taas on syynä tomua nostavat tuulet ja kylmät yöt, joista seuraa ylempien hengitysteiden infektioita ja nielun alentunutta paikallista vastustuskykyä, mitkä taas edistävät meningokokin sisäänpääsyä.

 16.11.2018 (tilanne)  WHO Meningococcus Facta sheet  http://www.who.int/emergencies/diseases/meningitis/en/

Meningokokkirokote (2005 tilanne)

Rokotekohteena on käytetty bakteerin polysakkaridikapselia (LPS) Tämä onkin onnistunut serotyyppien A, C, Y ja W-135-suhteen. Takaiskua tulee kuitenkin siitä, kun imeväisikäisten vasta-ainepitoisuudet laskevat nopeasti immunisaation jälkeen, joten protektiivinen vaikutus vauvoille on huono ja erityisohjeita rokotuksessa tulee noudattaa.
Uusien MC-rokotteiden kehittelyssä on kaavailtu konjugoituja rokotteita, jotka ovat osoittaneet saavan esiin T-soluvälitteisen ( täsmällisen) vasta-ainevasteen, vähentäneet kantajuutta ja tartunnan välittymisiä.
Seroryhmää B-vastaan ei ole vielä  2005 kehitetty rokotetta, koska kapselipolysakkaridi on homodimeerinen sialiinihappo, eikä sen takia ole ihmisellä immunogeeninen. Rakenne on lisäksi hankalalla tavalla identtinen ihmissikiön neuraalisen kudoksen polysiaalihapolle, mistä seuraisi, että immunisoitaessa tapahtuisi autoimmuniteetin induktio.
Niinpä on koetettu kiertää tätä ongelmaa ja etsitty muita rokotekohteita bakteerista, kuten modifioituja kapsulaarisia polysakkarideja, peptidi- lipo- oligosakkaridien (LOS) kaltaisia kohteita tai ulkokalvon rakkuloita (OMV), mutta tulokset ovat olleet vain 50-80% tehoa omaavia.

FASS2005: Ruotsissa 2005  käytössä olevat nykyrokotteet antavat suojaa vain A ja C seroryhmiä vastaan.
Meningovax A+C (Aventis Pasteur MCD) ( bivalentti puhdistettu polysakkaridiantigeeni)
Meningitec ( Wyeth Lederle) (Meningokokki C infektiota vastaan, konjugoitu puhdistettu polysakkaridiantigeeni)
Neis Vac-C (Baxter) ( samaa kuin edellinen).
Suomessa on käytössä myös uudenaikainen Mencevac A+C+W+Y rokote.
Taudinkantaja-lehdessä 5/02 mainittiin ongelmaksi, että meningiiteistä 75% voi olla B-kantaa ja vain Kuubassa on jokin B+C-rokote, mutta sen teho ei ole tarpeeksi tyydyttävä. Hankaluutena on ollut myös C-serotyypin muuntuma.

Antibiootteja, joita käytetään terapiassa, epäiltäessa meningokokki-infektiota

Alkuhoito on usein kefalosporiineilla sitten penisilliinillä, joka - aivokalvojen ollessa tulehtuneita - ylittää veri-aivo esteen (BBB, blood brain barrier) ja saavuttaa likvorissa replikoituvan bakteerin. Kloramfenikoli on myös eräs alternatiivi kehitysmaissa, koska se on edullinen ja stabiili.
(Koska tauti on nopea ja kiireellinen, potilaat kuljetetaan sairaalahoitoon heti. Altistuminen ilmoitetaan).

Neisserian virulenssitekijöistä

pilus-muodostukset ( monikko pili), piliinit , Pil-proteiinit

Pilus- muodostumat ovat 0.5-4 um pitkiä ja 6 nm leveitä proteiineja, joita törröttää usean mikrometrin mitalta bakteeripinnasta joka suuntaan. Näissä pilus- muodostuksissa on taas tuhansia pikkuisia proteiinialayksikköjä, joitten nimi on piliinit ja niitä sanotaan PilE-proteiineiksi ( 18-22 kDa). Ne ovat asettuneet helix-muotoon 5 alayksikköä yhdessä kiertymässä.
Pilus-säie on 3-kerroksinen spiraali, joka sitten omaa solun ulkoisen, solun kalvo- ja kalvoväli-osan.
GC pili ja MC pili omaavat vielä erityistä luokittelua Luokat I, IV jne. Niillä on oma biosynteesinsä, joka ohjaa piliinit ulkokalvon sisäpuoleen ensin, ja siitä ne puhkeavat esiin ja kehittävät sauvamaisen ulokkeensa bakteerin pinnoille. GC ja MC voivat vaihdella PilE- piliiniensa sekvenssejä rekombinaatiolla käyttäen apuna PilS- (Silent locus) –alueen sekvenssikasetteja. Voi tapahtua faasivaariatiota piluksia omaavan ja piluksettoman muodon kesken ( ”piliated”, ”non-piliated”)
Bakteerin vaihtelu pilus-muodon ja sellaisen muodon välillä, missä piluksia ei tavata, on motiliteettikyvyn vaihtelua. Non-piliated- muoto ei värise (  retrahoidu ja oikene).
Pilus-muodostumat ovat Neisserialle kriittiset, sillä ne välittävät DNA-transformaatiota, liittymistä toiseen soluun, väremotiliteettia ja bakteerin aggrekoitumista. GC ja MC bakteereiden primääriviljelmisä on aina tavattavissa näitä pilus- mudostumia.
Mutta tyypin IV pilus muodostumia tavataan myös monissa muissa patogeeneissa kuten Pseudomonas aeruginosa, Dichelobacter norodus, Moraxella bovis, Vibrio cholerae sekä enterotoksinen E. Coli (ETEC).

Pilusgeenit, pilusproteiinit, piliinialayksiköt. PilC ja motiliteetti

Pilus-rakenteitten taustageeneinä toimii pilC, pilD, pilF, pilG, pilP, pilQ, pilT, pilU ja pilV.
Ensimmäinen pilus-proteiini, joka identifioitiin oli PilC-proteiini. Se sijaitsee pilus-muodostuman kärjessä sekä bakteerin kalvossa.
pilC geenillä on kaksi geenikopiota, jotka voivat vaihdella ON- ja OFF- asemissa signaalipeptidin koodaavan alueen G-nukleotidien lukualueessa (ORF)
PilC1 välittää adherenssin meningokokissa ja pilC-geeni välittää adherenssin gonokokissa
Jos nämä molemmat geenit (pilC ja pilC1) poistetaan , seuraa pilus- värekarvoja omaavia kantoja, joilla ei ole adhesiivisuutta isäntäsoluun.
Proteiini PilC toimii siis adhesiinina ja säätelee myös pilus-retraktiota, joka on väreliikkeen tausta.
PilV on piliinialayksikkö ja tarvitaan epiteelisoluihin kiinnittymisessä.
PilF toimii kuin ATP-aasi tai kinaasi kalvon sisäpinnalla.
PilG on sytoplasminen kalvoproteiini, joka ankkuroi PilF- molekyylin sytoplasmiseen membraaniin.
PilD on sytoplasminen membraaniproteiini, joka toimii peptidaasina ja pilkkoo pre-piliinin piliiniksi.
PilQ on ulkokalvon multimeeriproteiini, kaikissa kannoissa konservoitu antigeeni ja tämän
rakenteen keskellä on yhtenäinen ontelo (pore), jota ympäröi nelisäikeinen spiraali. Tämä yhtenäinen ontelo toimii aukkona, kanavana, ulkokalvon läpi ja täten pilQ toimii pilusrakenteen koossapidossa ja modifioimisessa.
PilP on lipoproteiini, joka näyttää olevan tärkeä PilQ-stabiliteetille.
Värähtelevä liike GC ja MC-bakteereissa liittyy näihin pilus-muodostumien retraktioihin ja PilT-molekyylin ilmenemiseen. Jos pilT-geenissä on mutaatio, kehittyy liikkumattomia, non-motiileja piluspitoisia kantoja. pilT on tärkeä myös adherenssissa ja mikrokolonisaatiossa. Lisäksi on havaittu gonokokista uusi proteiini PilU ja se on PilT-antagonisti. Tekstiin liittyy selkeä kuva Neisserian tyyppiIV pilusten biogeneesistä ja sijainnista bakteerin ulkokalvon suhteen.

Opasiteettiproteiinit (Opa) infektiivisyydessä, ” adhesiinejä ja invasiinit”

Nämä samentumaproteiinit antavat samean ulkonäön bakteeripesäkkeille kasvu-agarilla Neisserian kromosomissa on useita opa-locuksia ja niissä on useita opa-alleeleja (CTCTT)n tandem repeat (TR-) jaksoineen.
Gonokokkikromosomissa on 12 opa-kohtaa ja meningokokissa 3-4 .
Faasivariaation korkean frekvenssin takia kannoilla voi olla nolla, yksi tai monta eri Opa-proteiinia.(24- 35 kDa). Näillä proteiineilla katsotaan olevan merkitystä infektiossa, koska Opa (-) kannat voivat ilmentää Opa-proteiineja päästyään ihmiskehoon.

Gonokokin Opa-proteiinit jaetaan kahteen ryhmään riippuen siitä, mihin isäntäsolun pintamolekyyyliin ne ovat interaktiossa.
OpaA-proteiinit vaikuttavat heparaanisulfaattiproteoglykaaneihin ( HSPG).
Muut gonokokin Opa-proteiinit ovat interaktiossa CEACAM tai CD66 molekyyliin.
( carcinoembryonic antigen-related cellular adhesion molecules)

Meningokokin Opa-proteiinit
Ei-kapseloituneen MC bakteerin Opa-proteiinit ovat samalla tavalla interaktiossa CEACAM reseptoreihin kuin GC- bakteerinkin Opa-proteiinit
Kapseloituneen meningokokkibakteerin Opa-proteiinit eivät vaikuta bakteerin ja isäntäsolun välisessä interaktiossa.

Poriinit (Por) ovat patogeenille tärkeitä. Serotyypit

Nämä ovat patogeenisen Neisserian ulkokalvon kaikkein edustetuimmat proteiinit
Meningokokit tuottavat poriineja PorA ja PorB.
Gonokokit tuottavat vain PorB poriineja PorB1a ja PorB1b.
Näihin poriineihin ja niiden antigeenivariaatioon perustuu Neisserioitten serotyyppausjärjestelmä.
Poriinien tehtävä bakteerin kannalta on olla järjestäytyneenä hydrofiilisiksi trimeerisiksi beeta-kimppukanaviksi, jotka kuljettavat ravinteita, joneja ja toisaalta jätetuotteita läpi ulkokalvon. Kun bakteeri on interaktiossa isäntäsolun epiteeliin, näillä poriineilla on useita vaikutuksia isäntäsoluun. Ne ovatkin hyviä kandidaatteja rokoteadjuvanteille näitten seikkojen takia. Ne näyttävät vaikuttavan sellaista immuunivastetta, joka seuraa heikosti immunogeenisestä antigeenistä kuten peptidistä. Ne herättävät T-solusta riippuvan tarkan soluvälitteisen antigeenivasteen T-solusta riippumattomalle antigeenille (kapselipolysakkaridi).

Neisseriaporiinien adjuvanttisuuden mekanismin takana on samanaikaisesti B-soluissa stimuloituvan
( costimulatory) molekyylin B7-2 (CD86) ylössäätyminen erään Toll-reseptorin kaltaisen reseptorin kautta
( TLR)- kautta ja myös MyD88 kautta - samoin muitten APC-solujen kautta ( APC =antigeenejä esittävät solut).

Toisenlaista tärkeää interaktiota tapahtuu poriinien ja komplementtikaskadin jäsenten kesken: näitä ovat C4BP ja H-faktori ja niiden katsotaan välittävän gonokokin seerumiresistenssiä.
(Gonokokki disseminoituneena on usein Poriini B 1a serotyyppiä ja resistentti seerumissa).

Toisaalta vastakkaistakin tietoa on saatu poriineista, jotka translokoituvat mitokondrioihin ja aiheuttavat apoptoosia. Onkin osoitettu, että GC-poriini PorB1b indusoi HeLA-soluissa apoptoosia, mikä voisi selittää GC-tulehduksissa tavattavia ihon epiteelikerroksen rikkoutumisia.
Mutta toisaalta on myöskin osoitettu meningokokki-poriinin PorB olevan sekä hiirellä että ihmisellä antiapoptoottinen epiteelillä ja imukudoksen soluissa. Tähän ristiriitaisuuteen lie syynä, että GC poriineilla ja MC poriineilla yksinkertaisesti on apoptoosin suhteen erilaiset ominaisuudet.

Lipopolysakkaridi (LPS) onkin Neisserioilla vain lipo-oligosakkaridia (LOS)

Neisserian lipopolysakkaridit ovat meningokokki-infektiossa syynä ihmisen epiteeli- ja endoteelisolujen vaurioihin ja ne ovat tärkeä immuunivasteen aktivoija.
LPS-rakenteessa lipidi-A-osa on kalvoon ankkuroituneena ja vastaa LPS:n endotoksisuudesta.
LPS-ydin osa (core) koostuu lyhyestä sokerisarjasta 2-keto-3-deoxymanno-oktonihappo (KDO) ja heptoosi.
Neisserian LPS-rakenteita kutsutaan lipo-oligosakkarideiksi (LOS), koska muista Gram-negatiivisista bakteereista poiketen Neisserioitten LSP on hyvin vähän O-glykosylaatioita sisältävää. Toistuvat O-antigeenijaksot siis lähinnä puuttuvat.
Yksi päätie, jota LPS-indusoitunut immuunivaste käyttää, käsittää interaktiot reseptoriin TLR-4 ( Toll- like receptor 4).
LPS sitoutuu seerumissa lipopolysakkarideja sitovaan proteiiniin (LBP) ja mahdollisesti monosyyteissä, makrofageissa ja muissa isäntäsoluissa esiintyvään molekyylikompleksiin CD14-MD2.
Tämä muodostunut kompleksi taas on interaktiossa TLR4-reseptoriin ja signaali välittyy tavalliseen intrasellulaariseen signaalijärjestelmään MAPK-teitse ( mitogen-activated protein kinase) ja siitä edelleen transkriptiofaktorille NG-kB asti . Se taas välittää inflammatoristen ja immuunivasteen geenien aktivoitumisen.
Jos meningokokkibakteeri olisi sellainen mutantti, että LPS- materiaalia puuttuisi, MC kiinnittyisi huonosti ja indusoisi sytokiinejäkin vähemmän kuin tavallinen MC.

Raudan merkityksestä Neisserialle – virulenssin nostaja

HmbR, HpuA/B, TbpA, TpbB, LpbA, LpbB

Rauta on tarpeen miltei jokaiselle kasvavalle solulle, myös bakteerille. Jotta patogeeni bakteeri voisi hankkia itselleen hengenpitimeksi ja replikaatioonsa riittävästi rautaa, se tarvitsee vahvat raudan haittavaikutuksia vähentävät antioksidanttijärjestelmät. Vapaa rauta on nimittäin vahva sytotoksinen seikka ja sen takia solut sitovat sen intrasellulaarisesti ferritiiniin ja hemoglobiiniin sekä extrasellulaarisesti transferriiniin ja laktoferriiniin, kuljettajaproteiineihin, joilta jää seerumiin vain hyvin vähän vapaata rautaa ihmiselläkin.
Neisserialajit ovat kuitenkin kehittäneet useita rautaa hankkivia hamstraavia  järjestelmiä, jolla se kykenee hyödyntämään itselleen rautaa ihmisen ferritiinistä, hemoglobiinista, transferriinistä ja laktoferriinistä käsin. Erikoista meningokokissa on, että bakteeri valitsee välttämättä ihmisen rautalähteekseen ennen eläimiä, vaikka ihmisen ja eläinten transferriinit eivät paljoakaan poikkea toisistaan. Sanotaan, että Neisseria on obligatorinen ihmispatogeeni.

Neisserian keinot saada intrasellulaarisesti rautaa
Viime vuonna pystyttiin osoittamaan ( Larsson t al 2004), että Neisseria meningitidis voi triggeröidä sytosolisen ferritiinin hajoamisen ja uudelleen distribuution infektoituneissa epiteelisoluissa vasteena raudannälkään. Tällaiset mahdollisuudet, mitä ei ole pystytty aiemmin muilla patogeeneilla osoittamaan - huolimatta ferritiiniraudan suurista mahdollisuuksista toimia rautareservinä , tarjoavat puolestaan intrasellulaarisestikin sijaitsevalle meningokokille sen tarvitseman kriittisen rautalähteen.
Hemipitoisuus on tietyissä kehon miljöissä hyvin matala, kuten esim nenänielun alueella, mutta Neisseria on kehittänyt kaksi pintareseptoria rautaa sitovaa hemoglobiinia varten ja ne ovat HmbR ja HpuA/B.
Keinot saada extrasellulaarista rautaa
Bakteerireseptoreita transferriiniä varten on Tbp A ja Tpb B
( transferrin- binding protein A B)
Laktoferriiniä varten on olemassa vastaavat reseptorit LpbA ja LpbB ( lactoferrin binding proteins A, B).
Kaikissa Neisserian kantajuus- ja invasiivisissa kannoissa tavataan Tbp ja Lbp ja niillä on bakteerille tärkeä osuus sen elossapysymiselle ja kasvulle.

On varmuudella osoitettu, etä patogeeni Neisseria ei tuota sideroforeja. Kuitenkin Neisseria kykenee ottamaan naapuribakteereitten tuottamia rauta-sideroforiyhdisteitä, mikä on sille hyödyllinen lisätapa saada rautaa.

Geneettistä DNA-materiaalin siirtoa avustaa PilC, PilT ja ComP

Neisserialajit ovat luonnostaan pystyviä ottamaan DNA:ta ja ne voivat tehokkaasti kuljettaa DNA:ta lajilta toiselle tai lajinsisäisesti. Transformaatiokyvylle ja DNA:n ottamiselle on essentielliä pilus-muodostumat ja niihin assosioituneet proteiinit PilC ja PilT.
GC-mutantti, jossa ei ole pilus- mudostumia, on tuhat kertaa heikompi kromosomaalisissa transformaatiokyvyissään.
DNA-materian ottoon vaaditaan myös proteiini ComP. Extrasellulaarisen DNA:n ottoa välittää GC-bakteereissa eräs identifioitu jakso (5´GCCGTCTGAA3´), mutta DNA-reseptoria ei ole voitu vielä identifioida.

PilC Adhesiini ja Isäntäsolun ICAM-1, CD44, etsriini

Bakteerin kiinnittymistä tekee ryhmän IV pilus, joka alkaa interaktionsa sellaisen limakalvon epiteelisolun kanssa, jossa ei ole cilia-värekarvoja. ( Mitähän vaikuttaa cilia värekarvojen toiminnan heikkeneminen tupakanpolttajilla?) Varsinainen adhesiini on PilC proteiini, joka kiinnittyy isäntäsoluun. Pilus-muodostumat voivat lisätä adheesiokykyään agglutinoitumalla. keskenään kimpuksi. Adhesoituminen on monivaiheinen kaskadi.
Pilus itse ei kiinnity, vaan sen proteiini PilC kiinnittyy. Ensi tunteina bakteeri tekee mikro-pesäkkeitä yksikerroksisen epiteelisolukon solujen yläpintaan. Isäntäsolun vasteena bakteerin kiinnittymään alkaa kertyä kortikaalista plakkia bakteerirykelmän alle ja samalla rekrytoituu ICAM-1 ( intracellular adhesion molecule) ja CD44 sekä ezriiniproteiini ( joka liittää kalvoproteiineja soluliman aktiinisytoskeleton-rakenteisiin).
(Delikaatti kiinnittymätapa aiheuttaa viivettä valkosolureaktion alkamiseen ja komplementin heräämiseen).

CD46   (Cluster of differentiation 46) ja C4b

CD46 on kalvoglykoproteiini (gp) ja se välittää Neisserian liittymistä epiteelisoluun. Se toimii reseptorina monille muillekin, kuten adenoviruksille B ja D, ihmisen Herpes 6 virukselle, (HHV6), tuhkarokkovirukselle ja Streptococcus pyogenes-basillille ( joten solulta vaaditaan trapetsitaitelijan kyvyt vieraan tunnistamiseen ja Neisseria voittaa aikaa).
Mikä tarkoitus CD46, solupintamodulilla on ? Sen tarkoitus on estää komplementtia aktivoitumasta turhaan isäntäsoluissa – ettei oma keho aktivoi komplementtia itseään kohtaan, joten se on vahva tekijä.
Komplementin alueella vaikuttaa tekijä I, plasman seriiniproteaasi, joka voi pilkkoa (tarkoituksena clearing) komplementin C3b ja C4b, joita on saostunut isäntäsoluihin. CD46 toimii kofaktorina tekijä I:lle, (siivoojalle). CD46 on identifioitu myös fertilisaatiossa tehokkaana avaintekijänä. Samoin T-solusääteisessä solujen differentiaatiossa.
Neisseria ilmeisesti vähentää komplementin tarkkuutta, sensitiviteettiä ja spesifiteettia.

C46 ei ole yksiselitteinen molekyyli, vaan se on koostunut komplementtia kontrolloivista proteiinimoduleista (CCP). N-glykosylaatio on seuraavissa CCP-1, CCP-2 ja CCP-4. Lisäksi on transmembraaninen vahvasti O-glykosyloitunut STP-jakso ja kaksi vaihtoehtoista solun sisäistä pääteosaa Cyt-1 tai Cyt-2.
CD46 omaa 4 isoformia BC1, BC2, C1, C2 kaikissa soluissa, paitsi ei erytrosyyteissä. Munuaisissa on BC1 isoformi, Aivoissa vain C2 isoformi. Isoformi on periytyvä: kaksi kolmasosaa ihmisistä omaa lähinnä BC isoformin, yksi kolmasosa yhtäsuuret määrät B ja C isoformia ja 6 % pääasiassa C- isoformia.
Neisserian interaktion suhteen tärkeitä CD46-alueita isäntäsolussa ovat CCP-3, N-glykosylaatio CCP-4:ssä, STP-jakso ja sytoplasminen häntäosa.
Neisserian puolelta interaktioon osallistuu PilE ja PilC.
CD46 osuus neisseriapatogeneesissä ei ole aivan vielä käsitetty kokonaisuudessaan.
Korkeimmat pitoisuudet CD46 modulia eivät korreloi vahvimpaan bakteeriadherenssia.
Jos CD46 puuttuu, pilus-pitoiset gonokokit ja punasolut agglutinoivat keskenään.

Lisänä vapaata kalsiumjonia Ca++

Neisserian ulkokalvon proteiinit triggeröivät ohimenevästi kalsiumin vapautumista solun sisävarastoista.
Bakteeriadheesio edistää tyrosiinin fosforyloitumista src-kinaasilla c-yes ja c-yes- aggrekoitumista GC- mikrokolonisaatioihin. Kun gonokokki alkaa adhesoitua, säätyy CD46 alas ( tulee liuenneena supernatanttiin). PilT näyttää olevan tässä tekijänä.
CD46 ja Neisserian suhteet eivät siis ole mitään reseptori ja ligandi-suhteita, vaan eräs keino Neisserialle indusoida sellaisia signaaleita isäntäsolussa, että bakteeri pääsee paremmin kiinnittymään joutumatta itse äkäisen äkkituhon kohteeksi.

Invaasiotapahtumasta

6-18 tuntia infektoitumisesta on patogeeniä Neisseriaa levittäytyneenä epiteelipintaan ja tätä seuraa tiivis interaktio invasiivisten Opa-proteiinien ja isäntäreeptoreitten kesken, mikä johtaa bakteerien pääsyyn solujen sisään. Opa-proteiinit vaikuttavat heparaanisulfaattiproteoglykaaneihin (HSPG) ja extrasellulaarisen matrixin (ECM) proteiineihin kuten vitronektiinin ja fibronektiinin. Ne taas välittävät integriinien osuuden asiaan ja tästä seuraa integriinivälitteinen bakteerin otto sisälle epiteelisoluihin.
Ne bakteerit, joitten Opa-proteiinit vaikuttavat CEACAM-reseptoriteitse, internalisoituvat epiteelisiin ja endoteelisiin soluihin aktiinin uudellen järjesteytymisellä.
Fagosyyteissä (granulosyytissä ja makrofageissa) ilmenee modulia CEACAM ja ne myös toimivat Neisserioitten soluunottajina. Fagosytoidut bakteerit kulkeutuvat basolateraaliseen osaan solua ja vapautuvat epiteelin alaisiin kudoksiin solujen rikkoutuessa tai vakuolien fusoituessa plasmamembraaniin. Bakteerit alkavat vaikuttaa läheisiin soluihin ja invasoituvat edelleen epiteelin alaisiin kerroksiin. ( Ilmeisesti Neisserian tapa käyttää solujen rautaa, heikentää fagosyytit, koska fagosyytit taas käyttävät aseenaan rautaa ja oksidatiivista järjestelmää sekä vapaita radikaaleja tuhotesaan bakteereita/LB)

Luonnollinen immuniteetti ja sen suhde Neisseriaan

PRR (Pattern Recognition receptor) ja PAMP (Pathogen Associated Molecular Patterns)

Luonnollisen immuniteetin järjestelmään kuuluu erilaisia soluja kuten makrofagit, dendriittisolut, mast-solut, neutrofiilit, eosinofiilit ja NK-solut. Rajoitetulla reseptorimäärällä täytyy kehon kyetä tunnistamaan erittäin laaja mikrobivarieteetti, jota varten on niitten strategiaa selvittävä järjestelmä PRR (pattern recognition receptors) ja ne ovat kehittyneet tunnistamaan patogeeneja molekyylitasossa erilaisilla PAMP ( pathogen associated molecular patterns)-kaavoilla.
Tällaisia PAMP –tekijöitä ovat LPS, teikohappo, bakteeri DNA, kaksisäikeinen virus-RNA, ja hiivan mannaanit, joita on mikro-organismeissa.
Esimerkkejä solun pinnan PRR- moduleista ovat MSR ( Macrophage Scavenger receptor), MARCO , TLR.
Tärkeä PAMP-kaava esim. Gram-negatiivisten bakteerien LPS-tunnistuksessa on TLR4-teitse herännyt vahva immuunivaste ja sytokiini-induktio.
PRR-järjestelmää voi ilmetä myös solun sisätiloissa, veressä tai kudosnesteissä, kuten mannaania-sitovat lektiinit (MBL) tai C-reaktiivinen proteiini (CRP).
Strategisia patogeenikohtaisia PRR-funktioita, jotka liittyvät PAMP-interaktioihin, ovat opsonisaatio, komplementtikaskadin aktivaatio, koagulaatiokaskadin aktivaatio, fagosytoosi, proinflammatoristen signaaliteitten aktivaatio ja apoptoosin induktio.

Olisi loogista , että patogeeni yrittää tehdä tehottomaksi tämän täsmäjärjestelmän PRR-PAMP ja siihen Neisseria pyrkii toimimalla etuajassa sen ajan suhteen, mitä  täsmävasteen kehittäminen vaatii.


Neutrofiilit ja makrofagit rekrytoituvat Neisserian infektoimalle alueelle.
Mutta neutrofiilit voivat tulla vasta, kun on kemokiinit ilmoittamassa tarpeesta. Kun endoteeli on jo tulehtunut, siinä esiintyy ICAM-1 adheesiomolekyyliä, joita neutrofiilien integriinit voivat käyttää. Kun neutrofiilit migroituvat, ne fagosytoivat infektiivista agenssia ja altistavat sen antibakterielleille aineille, mutta tämä agenssi käyttäälin  niiden rautavarastot ja niiden antibakterielli teho laskee.
Mononukleaariset fagosyytit ovat monosyyttiperäisiä makrofageja ja mikrogliasoluja. Endogeenit solut antavat signaalin makrofageille, jotka migroituvat paikalle. Makrofagilla on perustehtävänä fagosytoosi, antigeenin esittäminen T-solulle ja sytokiinien eritys (IL-1, IL-6, IL-12, TNF). (Oma kommentti:  Puolustussolut sotivat lojaalisti ja eliittisolut T-solu differentiaatioineen CD4+ Th ym mukana. Aikatekijä on ansa tälle sofistiselle täsmätyölle, joten patogeeni koettaa kiertää kaikki täsmävastejärjestelmät. Se voittaa aikaa myös junttaavalla motiliteetillaan/ ).

Sytokiinit

Terveessä kehossa on kiertävien sytokiinien määrä matala., joten pienikin nousu määrässä on signaali patogeenin tulosta kehoon. Patogeeniista signaloi  tietynlaisen spektri sytokiineja. . Sytokiineja muodostuu LPS- materiaalin provosoimana, syntyy sekä pro- että anti-inflammatorisia sytokiineja. LPS-puutteinen Neisseriakin aiheuttaa sytokiinituottoa muista komponenteistaan käsin ( peptidoglykaanit PG, lipoproteiinit Lp, CpC DNA).
Tutkituimmat meningokokkitulehduksen proinflammatoriset sytokiinit ovat TNF, IL-1beeta ja IL-6 sekä anti-inflammatorinen IL-10. TNF tuottuu CD4+ T-soluista ja makrofageista , myös neutrofiileistä. TNF aktivoi fagosyyttejä ja sytotoksisia soluja liikkeelle, samoin adheesiomolekyyliä. ICAM nousee solun sisältä pintamolekyyliksi, paikalle kutsuttujien apusolujen ponttooniksi.
CRP nousee, T ja B soluja lisääntyy, trombosyyttien määrä kasvaa. Sytokiinien erityskäyrät ovat samantapaisia. MC-tulehduksessa ne nousevat varhain ja sitten laskevat. Vaikka sytokiinieritys olisikin vahva aluksi, kun sen saa alkamaan, ja sikäli eduksi aktivoimassa isäntäkehon puolustuskykyä, niin kovin vahva tuotto johtaa lisääntyneeseen verisuoniston permeabiliteettiin, hypotensioon ja multiorgaanivaurioon (MOF) ollen letaali.
IL-10 on pro-inflammatoristen sytokiinien jarruttaja ja sitä tuottaa CD4+Th2 auttaja-T-solut ja makrofagit. Mutta vaikeassa MC- tulehduksessa ei hyväkään oma Il-10 eritys ole riittävä.

GC indusoi myös sytokiininsa, sillä on hieman eri spektrinsä: IL-1 alfa/beeta, IL-6 ja IL-8 tuottuvat. Bakteerin komponentitkin aiheuttavat tämän saman sytokiinispektrin indusoitumisen.
Genitaalilimakalvolla on reseptorit TLR-1,-2,-3,-5 ja-6 (mutta ei –TLR-4, joten endotoksiinin tunnistus puuttuu).

Vielä komplementtijärjestelmästä, sen kontrollijärjestelmästä ja Neisseriasta

Komplementtiin kuuluu yli 30 plasma- ja membraaniproteiinia. Sen funktiot ovat sytolyysi ja opsonisaatio, adaptatiivisen immuniteetin vasteet ja apoptoottisen solun poissiivoaminen. Avainreatio on C3 - konversio muotoon C3b. Useasta komplementin aktivaatiotiestä käsin voi aktivoitua C3-convertaasia, joka sitten voi kääntää C3-tekijän aktivoitumaan päin:
( a) klassinen tie alkaa Ig-komplekseista,

(b) lektiinitie alkaa bakteerien hiilihydraattirakenteista, oligosakkarideista ja

(c) alternatiivitie alkaa C3b-sitoutumisella bakteerin pintaan)
Aktivoituessaan täydesti järjestelmä ( alkutiet konvergoituen  samaan päätiehen) tekee lopuksi MAC- kompleksin ja päättää työn kohdesolun osmoottisen tasapainon hävittämisellä ja solukalvojen ja solun   särkemisellä.

CCP Complement Control proteins) ja RCA ( Regulators of Complement Activation)

Koska komplementtisysteemi on normaalisti erittäin tehokas, keholla pitää olla myös oma normaalijarrunsa tälle, ettei omat solut joudu komplementin kohteiksi. Säätelijät oat tekijöitä RCA ( Regulators of Complement Activation). RCA-perheeseen kuuluu DAF, CR1, CR2, edellämainitut C4BP ja CD46 ja faktori H. Nämä proteiinit ovat joko liukoisia tai kalvoon liittyneitä ja muodostuvat komplementin kontrolliproteiineista
CCP ( Complement Control Proteins) tai SCR –proteiineista ( Short consensus repeat)
CCP-proteiinit tekevät C3-konvertaasin alassäädön DAF-kiihdytyksellä tai toimimalla kofaktorina C3b- ja C4b- seriiniproteaasifaktorille I. ) ( Seriiniproteaasi on serpiini).

On havaittu korrelaatiota Neisserian patogeneesilla ja komplementtifaktorien puutteella.
Jos kaskadin distaalisia C5-C9 faktoreita puuttuu, prevalenssi meningokokki-infektioissa on 50-60 % korkeampi. Vaikeista Neisseria meningitidis- infektioista 70 %.lla on keskeisimmän tekijän C3 vajetta.

Komplementin säätely plasmassa: inhibiittorit faktori H ja C4BP

Plasmassa on pääasiallisesti kaksi liukoista komplementin inhibiittoria, faktori H ja C4BP.
Faktori H sitoutuu soluihin sakkautuneeseen C3b- molekyyliin ja se on myös interaktiossa faktori I:n kanssa, joka kuuluu alternatiivitiehen johtaen C3-konvertaasin dissosiaatioon. 
Gonokokki on kehittänyt monta järjestelmää, joilla se voi sitoa komplementtia, esim. faktori H kiinnittyy sen sialihappoihin välittäen GC:n epästabiilia seerumiresistenssiä. Nonsialyloituneet gonokokit voivat käyttää poriinimolekyylejä sitomaan säätelijöitä C4BP ja faktori H. Pilusmuodostukset voivat välittää sitoutumista C4BP-molekyyliin bakteerin koettaessa paeta komplementin hyökkäykseltä.

C4BP on iso proteiini ja akuuttifaasireaktantti,se syntyy maksassa ja lisääntyy infektiossa. Sille on löydetty 3 päätehtävää, joilla se jarruttaa kaikkia kolmea kompleksin aktivoitumistietä. Sen tehtävät on
(a) olla kofaktori Ser-proteinaasi faktori I:lle
(b) estää C3 konvertaasia ja
(d) kiihdyttää kompleksin luonnollista häviämistä ( jolloin resoluutiokyky säilyy).
Lisäksi osa C4BP-molekyylistä ( beeta-ketju) on liittyneenä koagulanttijärjestelmän kontrolliproteiiniin S-proteiinin, jolloin molemmat ovat reversibelisti inaktiivissa muodossaan. S-proteiini ei voi silloin reagoida negatiivisesti varattujen fosfolipidikalvojen kanssa. S-proteiinin taso on tarkasti säätynyt seerumissa aktiivin ja inaktiivin S-proteiinimuodon kesken, joten jos jarrumolekyyliä C4BP kulutetaan bakteerin peitteeksi, tilanne heijastuu muutoksena koagulaatiotekijäin tasapainon puolella. Asiaa pahentaa Neisserian tapa irrottaa aktiivia Ca++ soluista

C4b alfa ketju voi liittyä hepariiniin, seerumin amyloidi P komponenttiin ja myös mikro-organismeihin
Seuraavat micro-organismit ottavat myös kilveksensä C4BP-molekyylin naamioituen komplementilta: Bordetella pertussis, Str. pyogenes, E.coli K1, C. albicans, N. gonorrhoeae.
Loogista onkin hyytymisjärjestelmän homeostaassin erittäin vaikea järkkymä neisseriatulehduksessa, mikä selittää moninaiset verimuutokset- vuodoista, permeabiliteetin muutoksista mitä komplisoiduimpaan DIC- tapahtumaan.

Seerumiresistenssi Neisserialla

Patogeeni Neisseria siis välttää komplementin aktivoitumista itseään kohtaan ”tylsistyttämällä” sitä, vähentämällä tunnistuksen resoluutiokykyä ja toisaalta häiritsemällä reologista tasapainoa, jolloin puolustussolujen on keskityttävä systeemisesti muihin tapahtumiin kuin antibakterielliin toimintaan, jonne niitä sitten lopulta ei riitäkään tarpeeksi, kun solut sakkautuvat johonkin DIC-ongelmaan. Jos jokin tulehdussolu tulee infektiopaikalle, sen keinot ja voimat katoavat raudan katoamisen myötä. Neisseria ajaa sisään elimistöön näennäisesti kuin ”jarrut päällä” ja täten hämää puolustuksen tehdessään erittäin pikaista aggressiivista invaasioita ilman erityistä vastarintaa.
Lisäksi MC- kannat kapsuloituvat samantapaisella materiaalilla kuin epiteelisolutkin, mm sialihapolla, jolloin ne ovat maskeerautuneet immuunisysteemiltä.
Kapselin viaton rakenne voi tehdä vaikeuksia myös bakteerisolun täystuhoon erikoistuneelle komplementin päätetuotteelle, MAC- kompleksille, jolloin sen on huono kiinnittyä kapseliin, joten meningokokki pääsee jäämään eloon seerumissa. Toinen seerumiresistenssin tausta tekijä voi olla RCA -jäsenten keskiset , harhautetut interaktiot.

Koe-eläinmallin kehityson  tärkeä menigokokkirokotteiden kehittelyssä, mutta tehtävä on monimutkainen, kun kyseessä on obligatorinen ihmispatogeeni. Koe-eläimeen oli siirrettävä CD46 expressio, mikä tässä väitöskirjatyössä tehtiinkin, jotta pilus ja CD46 modulin välinen adheesio invaasion ensiaskeleena saatiin tapahtumaan. Sitten oli vertailtava sytokiinivaste, jos se muistuttaa samaa kuin ihmisellä. Transgeeninen eläinmalli vastasi tällä kertaa ihmisen meningokokki-infektiota, jossa CD46 osuus veriaivoesteen ylityksessä ja sytokiiniproduktion induktiossa varmistettiin.


Kommenttini
Meningokokkimeningiitti on niitä tauteja, joihin ei pitäisi sairastua.
Toisaalta saattaa kantajuuden havaitsemisella ja taudin preventiolla olla myös merkitystä odotettaea laajemmin kattavia rokotteita. 5-15 % kantajuus ja bakteerin serotyyppaus on merkitsevä seikka, koska satunnaisia ihmisjoukkojen tiivistymiä aina tapahtuu ja taudinkulku pahimmassa muodossB-rokotteen puuttuminen, joten aihe on erittäin aktuelli edelleen riittävien strategioitten löytämiseksi.
Tämä väitöskirja on suositeltavaa luettavaa niille, jotka haluavat perehtyä rokotteen kehittelyn ongelmistoon. Näyttää olevan suomalainen kirjoittaja, ehkä Suomen puolella on saatavissa vastaava alkuperäisteos, mutta tässä on vain orientoivaa lähdetiedon suomennosta vihjeenä hyvästä väitöstyöstä ja aktuellista aiheesta. Tänään tulleesta SLL havaitsin että Suomessa annetaan jo Mencevac A+C+W+Y.
2005-10-31 21:19
Suomennosta. 
Päivitys WHO tieto Meningokokkirokotteista 117.11. 2018
 http://www.who.int/immunization/diseases/meningitis/en/

Meningococcal meningitis

Neisseria meningitidis (meningococcus) is a leading cause of bacterial meningitis and septicaemia. Endemic disease occurs worldwide, with outbreaks most frequently occurring in the “meningitis belt” of sub-Saharan Africa. There are no reliable estimates of global meningococcal disease burden due to inadequate surveillance in several parts of the world. Invasive meningococcal disease has a very high fatality rate (>50% if untreated) and many survivors develop permanent sequelae. Of the 12 N. meningitidis serogroups identified, A, B, C, X, W, and Y are responsible for the majority of disease, but serogroup distribution varies by location and time. Meningococcal infections are transmitted through contact with respiratory droplets or secretions.

Currently (2018)  there are several polysaccharide and conjugate vaccines available for protection from the most common serogroups of meningococcal disease. Polysaccharide vaccines are available in bivalent (A, C), trivalent (A, C, W135), and quadrivalent (A, C, W135, Y) formulations. Conjugate vaccines, which are more immunogenic and can provide herd protection, are available in monovalent (A or C), quadrivalent (A, C, W135, Y), or combination (serogroup C and Haemophilus influenzae type b) formulations. Two protein-based vaccines are available for immunization against serogroup B invasive disease. There are no vaccines available against serogroup X disease.
In 2010, a new meningococcal A conjugate vaccine (MenAfriVac, Serum Institute of India), developed through the WHO-PATH Meningitis Vaccine Project, was introduced in Africa, and has dramatically reduced the number of cases due to N. meningitidis A in these epidemic-prone areas. MenAfriVac is also the first vaccine to be approved for use in a controlled-temperature chain (CTC), allowing the vaccine to be kept at a broader range of temperatures than the traditional cold chain for a limited period of time under monitored and controlled conditions...

Inga kommentarer:

Skicka en kommentar