Helikobakteeri pylorin adhesiineista väitöskirja ( J. Benktander 2015)

Tässä väitöskirjassaan  hahmottaa J Benktander helikobakteerin  maailmanlaajuista  ongelmaa seuraavasti:

"Vuonna  1980 Warren ja Marshall havaitsivat, että  aiemmin tuntematon bakteeri oli liitettävissä akuuttiin ja krooniseen mahatulehdukseen. Bakteerille annettiin ensiksi nimi Cambylobacter pylori, mutta myöhemmin nimi vaihdettiin nykyiseksi Helicobacter pylori. H. pylori infektio on nykyään  liitetty mahahaavaan ja mahasyövänkehittymiseen. Kaikenkaikkiaan   47 prosentilla  kaikista maailman ihmisistä on H.pylori-infektio positiivinen.  Prosentuaalinen osuus vaihtelee maailman eri kolkilla. 11% kehittyneissä maissa ja  69% kehitysmaissa."

Kommentti: Tässä voi pohtia mitä etuja kehittyneissä maissa on, minkä takia  esiintyy vähemmän tätä pinttynyttä  bakteeria. Mielestäni asiaan vaikuttaa se,  että on puhtaat juomavedet ja on mahdollisuus valmistaa ruokaa hygienisesti ja elintarvikeketju on  kansallisella tasolla  lain perusteella tarkastettua.

" Normaalisti H.pylori viihtyy mahalaukun limakalvossa, vaikka bakteeri takertuu suoraan mahalaukun epiteelisoluihin. Aiemmin on luonnehdittu kaksi  H. pylori adhesiinia: veriryhmäantigeenia sitovaa adhesiinia, BabA ( Blood group antigen-binding Adhesin) ja sialihappoa sitova adhesiini SabA ( Sialic acid- binding Adhesin).

  Äskettäin on myös luonnehdittu  LabA,  ( GalNAc-GlcNAc- sitova adhesiini eli  lacdiNAc-sitova adhesiini).

BabA adhesiini sitoutuu primääristi  Lewis b determinanttiin (Fuc alfa2 -Gal beta3 (Fuc alfa4)GlcNAc-R ) ja myös veriryhmä H tyyppi 1 determinanttiin ( Fuc alfa2Gal beta3GlcNAc-R).

Ne H.pylori-kannat, joissa esiintyy BabA adhesiinin lisäksi VacA ( vacuolating cytotoxin) ja CagA ( sytotoxin- associated antigen), ovat yleensä liittyneet vakavamman asteen tautiin.

SabA sitoo  sialyloituja glykaanirakenteita kuten sialyl-Lewis x :

 (NeuAc alfa3Gal beta4(Fuc alfa 3)GlcNAc- R.

SabA adhesiini vaikuttaa olevan prevalenttisin  kroonisessa tulehduksessa.
 

BabA adhesiini adaptoituu paikallisväestön ( A, B O veriryhmiin)  fukosyloituneitten glykaanien expressioon.  Euroopassa ja Amerikassa  veriryhmä A, B ja O ovat  laajalti esiintyviä.  Sellaisia  H.pylori-kantoja jotka ilmentävät  BabA adhesiiniä joka pystyy takertumaan näihin A, B, O  veriryhmädeterminantteihin, nimitetään "generalisteiksi ".
 Etelä-Amerikan  paikallisväestössä on vain O-veriryhmää prevalenttina, eikä H.pylori pysty siellä  sitomaan A ja B tyyppisiä epitooppeja.  Sellaisia BabA-adhesiineja omaavia kantoja nimitetään nykyjaon mukaan  "spesialisteiksi" .Nämä spesialistikannat sitovat vain tyypin 1 ydinketjua kuten  Lewis b antigeenissa ja H tyyppi 1determinantissa. 

Tri J Benktander väitöstyössään selvitteli jatkoa näille   BabA  spesialisti ja generalisti- ominaisuuksille..  Hän havaitsi  O-veriryhmäisen   ohutsuolesta kolme glykosfingolipidiä, joita molemmat näistä kannoista  pystyivät tunnistamaan; yksi niistä oli kompleksi  (P-III) seos.

Väitöstyössä demonstroitiin että BabA adhesiini voi sitoutua kahteen isoreseptorisettiin, (terminaalinendisakkaridien  formaatioitten ollessa  H1 tyypin ja Globo H:n kaltaisia):  terminaalisiin trisakkarideihin A tyyppi 1 ja Globo A.  Siis BabA voi sitoa veriryhmädeterminantteja, joilla on ydinketju (core chain) tyyppi 1 tai tyyppi 4. 

Kun mikrobeja sitoutuu isäntäkehon kohdesoluihin, tulee bakteerin kannalta  tärkeäksi  siirtää isäntäsoluun  virulenssitekijöitä -  ja tämä tarkoittaa  H. pylori-bakteerin suhteen sitä, että BabA-välitteisesti tapahtuu adheesio epiteelin Le b- determinanttiin, mikä johtaa lisääntyneeseen tyypi IV-  sekretiosysteemin aktivoitumiseen ja proinflammatoristen sytokiinien ja pre-cancer-tilaan  korreloivien faktoreitten  tuotantoon.

 Alkuhavaintona  on että fukosyloituneet veriryhmäantigeenit, H tyyppi 1 ja Le b, toimivat välittäjinä H.pylori-adheesiossa ihmisen mahan epiteelisoluihin ja sitten  seuraa  jako BabA- tuottaviin  spesialisti- ja generalisti -H-pylorikantoihin  riippuen siitä tavasta, miten  ne sitoutuvat Le b:hen ja korreloiviin  hiilihydraattisekvensseihin. 

Spesialisti BabA  kannat sitovat vain niitä glykokonjugaatteja, joissa on substituoimaton terminaalinen Fuc alfa2Gal- sekvenssi kuten H tyyppi 1- ja Le b- determinanteissa.

Mutta  generalisti BabA sietää substituution:  3- asemassa   Gal- tai   alfaGalNAc- molekyyleillä , kuten on  A- tai B- tyyppi 1- determinanteissa tai  A Le b tai B Le b determinanteissa.

Le b epitooppia on havaittu vain ihmisessä.

Sitä entsymaattista koneistoa, joka osallistuu Globo H synteesiin ei ole täysin selvitetty

Ihmisellä on fukosyylitransferaaseja FUT 1 ja FUT2 , jotka katalysoivat  alfa2-linkkisen fukoosin (Fuc alfa2)   asettumista terminaaliseen galaktoosiin ja muodostamaan veriryhmä  H-epitooppia. Niillä on  vastaavat omat  geeninsä  FUT 1 vaikuttaa lähinnä ydinketjuun tyyppi2 kun taas FUT2  ydinketjuihin  tyyppi 1, 3 ja jonkin verran  tyyppi 2.  Tutkijat ovat osoittaneet että molemmat entsyymit  FUT1 ja FUT2 voivat syntetisoida Globo H:ta.

Ei-sekretori-henkilöiltä puuttuu funktionaalinen  FUT2. Heillä ei muodostu Le b sekvenssin prekursoria epiteelipintaan. Kuitenkin heillä  voi vielä  muodostua Globo H sekvenssiä FUT1 avulla ja  se voi toimia adhesiivisuustekijänä BabA:ta ilmentävälle H-pylori kannalle ei-sekretorisissa yksilöissä.

Väitöstyössä luonnehdittiin  hitaasti migroituva BabA-sitova fraktio P-III ja se oli seos kolmesta monimutkaisesta glykosfingolipidistä..Uutena  löytönä (novel)  on  haaroittunut   undekaglykosyylikeramidi Le b epitooppineen ja  H tyyppi 1- epitooppeineen.
 Fraktio PIII:n kolme komponenttia kaikki omasivat H tyyppi 1 determinantin ainakin yhdessä haarassaan  ja täten kaikki kolme voivat  tulla sekä spesialisti että generalisti Bab A:n tunnistamiksi.

Nonaglykosylkeramidissa on taas toistuvia A-veriryhmä determinantteja, joten  generalisti BabA tunnistaa  ganglioytimestä terminaalisen A-determinantin.

Ihmisen mahalaukussa  tapahtuvaa  BabA-sitoutumista Globo H glykosfingolipidiin  on osoitettu monoklonaalisin vasta-ainein. 

 Globo H voi olla osatekijä BabA välitteisessä H-pylorin kohdistumisessa kudokseen. 

H.pylori-bakteerin  BabA- adhesiinin expressoituminen  liittyy vakavaan gastriseen tulehdukseen ja peptisen mahahaavan  ja mahasyövän kohonneeseen riskiin. H. pylori on infektoinut yli puolet maailman asujaimista ja vaikka prevalenssi  kehittyneissä maissa onkin laskemaan päin, kehitysmaissa  infektoitumisaste on vielä suuri.  Sitä paitsi hoito kehitysmaissa on vielä riittämätöntä.  BabA adhesiiniin  kohdentaminen saattaisi olla tärkeää   kehiteltäessä H. pyloria vastaan  uusia  hoitostrategioita.

 Suom.  10.5. 2015

Kommentti: Liekö tässä syytä kehittää rokote?