Mitä funktiota on TETHERIINI-molekyylillä?

Wikipediassa on englantilaista tekstiä tästä molekyylistä:

TETHERIINI

Tetherin, Muut nimet:

 BST2 ( Bone marrow stromal cell antigen 2),

 CD317  

http://www.pnas.org/content/107/43/18428/F4.expansion.html

• TETHERIINI  on lipidilevyyn liittynyt proteiini, ja ihmisellä sitä kooda geeni BST2.  Differentaatioryppäänä se on  CD317 . Sitä ilmenee konstitutiivisesti kypsissä B-soluissa, plasmasoluissa ja plasmasytoideissa dendriittisoluissa ja monissa muissakin soluissa, mutta se ilmentyy vain  interferonijärjestelmän stimulusten  vasteena (: kun interferonijärjestelmästä riippuva antiviraali tila on saatu viritettyä solussa)
  

Tetherin also known as bone marrow stromal antigen 2 is a lipid raft associated protein that in humans is encoded by the BST2 gene.^[1][2][3] In addition, tetherin has been designated as CD317 (cluster of differentiation 317). This protein is constitutively expressed in mature B cells, plasma cells and plasmacytoid dendritic cells, and in many other cells, it is only expressed as a response to a stimuli from IFN pathway.^[4]

Geeniaktivaatio

• TETHERIINI on osa interferonista (IFN) riippuvasta antivirusvastetiestä.

 Kun  herkät virussensorimolekyylit kuten  RIG-1 ovat havainneet virusta tai viruskomponentteja olevan solulimassa,  alkaa tapahtua signaalimolekyylien välisten interaktioitten kaskadia, ketjureaktiota,   ja mahdollisesti signaalit sitten saapuvat tumaan asti ja säätävät päälle   interferonilla stimuloituvia geenejä (ISG)  ja niistä taas  aktivoituu IFN- alfa- tie, joka pystyy  signaloimaan naapurisoluille ja siitä   aiheutuu edelleen lisää  interferonilla stimuloituvien geenien (ISG) ylössäätymistä ja monia  virusta hillitseviä  tekijöitä säätyy päälle, Niihin, restriktiofaktoreitten  ryhmään ,  kuuluu TETHERIINI

Tetherin is part of IFN-dependent antiviral response pathway. 
When the presence of virus and viral components is detected by recognition molecules such as (RIG-I), a cascades of interactions happen between signaling molecules,
 eventually the signal reaches the nucleus to upregulate the expression of Interferon Stimulating Genes (ISGs), this in turn activates IFN-a pathway to send the signal to neighboring cells, 
which causes upregulation in the expression of other ISGs
 and many viral restriction factors, such as tetherin.^[5][6]

Toiminta, Function

•  TETHERIINI on ihmisen soluproteiini, joka inhiboi  retrovirusinfektiota estämällä viruspartikkeleitten diffuusion  niiden silmukoiduttua ulos infektoituneesta solusta. Alunperin TETHERIINI  keksittiin  HIV-1 inhibiittorina, jos Vpu virustekijä HIV-virukselta  puuttui. 
• On havaittu, että TETHERIINI estää myös muitten virusten virionien vapautumista kuten Lassakuumeviruksen ja Marburg- viruksen  virionien vapautumista, mikä viittaisi sen  johonkin  yleiseen vaipallisten  virusten virionien vapautumista  estävään  mekanismiin, mikä ei tee   interaktiota  varsinaisten virusproteiinien kanssa. 
•  
•  

Tetherin is a human cellular protein which inhibits retrovirus infection by preventing the diffusion of virus particles after budding from infected cells. Initially discovered as an inhibitor to HIV-1 infection in the absence of Vpu, tetherin has also been shown to inhibit the release of other viruses such as the Lassa and Marburg virions^[7][8] suggesting a common mechanism that inhibits enveloped virus release without interaction with viral proteins.

• Mikä on TETHERIININ rakenne? Structure

 TETHERIINI on  2-tyypin integraalinen kalvoproteiini, jonka N-pääty on sytoplasman puolella ja jolla on yksi kalvossa oleva jakso ja  sitten C-terminaali, joka on muokkautunut GPI- kalvoankkurilla. Se osa mikä on kalvossa, transmembraaninen, on yksinkertainen  alfa-helix. Ulkopuolinen domeeni (ektodomeeni)  käsittää harottavat   alfa-helix- coiled coil-  alueet.
.
Tetherin is a type 2 integral membrane protein, with the N-terminus in the cytoplasm, one membrane spanning domain, and a C-terminus modified by the addition of a glycosyl-phosphatidylinositol (gpi) anchor.^[9] The transmembrane of tetherin is predicted to be a single alpha helix. The ectodomain consists of alpha helical coiled-coil region where the coils are slightly spread apart.^[10] 

• Vaikka TETHERIINI  lokalisoituu lipidilevyihin solupinnalla, se endosytoituu sortteerautuakseen  transgolgin laitteen (TGN) läpi klatriinista riippuvalla tavalla. Tätä välittää AP2- sitoutuminen kaksoistyrosiinimotiiveihin (YY), joita  TETHERIININ sytosolisessa domeenissa on.
•  Kun virion silmukoituu ulos solusta, yksi TETHERIINI-molekyyli on kiinni viruksen kalvossa ja toinen pysyttelee kiinni plasmakalvossa  kiinnittäen (tethering) virionia soluun. Tätä vastustaa HIV-1 viruksen Vpu tekijä, jonka kohteeksi on arveltu juuri TETHERIINI-molekyyliä ja vpu puolestaan johdattaa TETHERIININ hajoitettavaksi ja silppuroitavaksi  beeta- TrCP2-riippuvaista tietä . 

Although Tetherin is localized to the lipid rafts on the surface of the cells, they are endocytosed to be sorted through TGN by clathrin-dependent pathway. This is mediated by AP2 binding to the dual-tyrosine motif located in the cytosolic domain of tetherin.^[3] When the virion buds from the surface of the cell, one of the tetherin membrane domains is in the new viral membrane, the other remains in the plasma membrane, tethering the virion to the cell. It is antagonized by the viral protein Vpu^[11] which is thought to work by targeting tetherin for degradation via the β-TrCP2 dependent pathway.^[12][13]

•  TETHERIINI  esiintyy solupinnalla dimeerinä. Jos cysteiinitähteet siinä mutatoituvat, silloin estyy TETHERIININ kyky dimerisaatioonkin ja samalla viruksen vapautumisen estämiseen, vaikka sitä vielä näkyisikin solussa. Vaikuttaa TETHERIININ funktiolle tärkeältä että TETHERIINI- molekyyli stabilisoituu coiled coil alueittensa  välisillä disulfisisidoksilla (-s-s-)

Tetherin exists as a dimer on the surface of cells, and prevention of dimerisation by mutating the cystine residues, prevents tetherin from inhibiting virus release, although it is still detectable in the cell. The stabilization of the protein through disulfide bond within the coiled coil region seems to be important in its function^[4]

Miten TETHERIINI  vuorovaikuttaa erilaisiin viruksiin? Interaction with different viruses

•  Tiedetään että TETHERIINI blokeeraa monia vaipallisia  viruksia  takerruttamalla ulossilmukoituvia virionin kaltaisia partikkeleita  isäntäsolun pintaan  päästämättä niitä vapaasti lähtemään solupinnalta. Tutkimusten mukaan olennaista ei ole TETHERIININ aminohapposekvenssi  vaan sen topologia tässä virionien pidättämisessä solun pinnalla.Niiden ainutlaatuinen topologia sallii niiden  olla solussa N-terminaalillaan  ja kiinnittyä GPI-ankkurilla virionin pintaan.

Tetherin is known to block many different types of enveloped viruses by tethering the budding virus like particles (VLPs) and inhibiting them from leaving the cell surface. Studies have shown that it is not the amino acid sequence, but the topology of tetherin is required for the tethering of virions on the cell surface.^[4] Their unique topology allows them to be in the cell through their N-terminus while using the GPI anchor to attach to budding virions.^[10] 

•  HIV-1 virus voittaa tämän restriktiotekijän    proteiinillaan vpu, sillä vpu tekee interaktion TETHERIININ  transmembraaniseen domaaniin ja rekrytoi  beeta-TrCP2, joka aiheuttaa ubikitinaatiota ja johtaa täten TETHERIININ silppuroitumaan  proteosomissa. 
•  Äskettäin on havaittu, että TETHERIINI-geenivariantit  assosioituvat HIV-taudin progredioitumiseen., mikä korostaa BST-2 osuutta tyypin 1 HIV- infektiossa. 

HIV-1 overcomes this restriction through vpu. Vpu interacts with tethrin by interacting with the protein at its transmembrane domain and recruiting β-TrCP2, which causes ubiquitination and degradation of tetherin. It has been recently shown that tetherin gene variants are associated with HIV disease progression underscoring the role of BST-2 in HIV type 1 infection.^[14]

•  Toinen kädellisten lentivirus SIV pystyy myös vastavaikuttamaan TETHERIINIIN poistamalla sen plasmamembraanista.  
• KSHV proteiini K5 pitää myös kohteena TETHERIINIÄ ja johtaa sen proteiinisilppuriin ubikitinaatiolla.  
• Ebolavirus vastavaikuttaa TETHERIINIIN  kahdella mekanismilla: VP35  proteiinillaan inhiboiden  monivaiheisesti  interferonisignalointitietä, jolloin TETHERIININ induktio estyy alavirtavaikutuksena. Lisäksi on havaittu, että kokopitkä GP saattaa joko  translokoida ( siirtä pois paikaltaan)  TETHERIININ tai repäistä TETHERIINI-rakenteen rikki.  
• Sendai-virusproteiini HN ja F johtavat TETHERIININ endosomiin tai proteosomiin  hajoamaan ja silppuroitumaan . 
• CHIKV proteiini nsP1 tekee interaktion TETHERIININ kanssa  repäisemällä irti TETHERIINI-virion- kompleksimuodostuman. 
• Solu-solu- tartunta virologisen synapsin kautta ihmisen retrovirustaudissa inhiboituu TETHERIINI-vaikutuksesta. TETHERIINI aggrekoituu virioneihin ja muuntaa vaimeaksi virionien infektiivisyyden.
• Oletetaan myös, että TETHERIINI saattaa osallistua  virologisen synapsin rakenteelliseen integriteettiin.

Another primate lentivirus, SIV, also, counteracts tetherin by their removal from the plasma membrane.^[15][16] KSHV protein K5 also targets tetherin for degradation through ubiquitination.^[17] Ebola counteracts tethrin through two mechanism. VP35 of Ebola, inhibits multiple steps of IFN-signaling pathway, which blocks the induction of tetherin as a downstream effect. Also, it has been noted that the full-length Ebola GP may either translocate tetherin or disrupt the structure of tetherin.^[5] Sendai virus proteins HN and F direct tethrin to endosomes or proteasome for degradation.^[18] CHIKV protein nsP1 interacts with tetherin by disrupting the tetherin-virion complex formation.^[19]
Cell-to-cell transmission through virological synapse in human retroviruses is also inhibited by tetherin. Tetherin aggregates virions and downmodulates the infectivity of the virions. It has also been suggested that tetherin may be involved in the structural integrity of the virological synapse.^[4]

Onko TETHERIINILLÄ vielä muita funktioita?  Other functions

 On tehty oletus, että TETHERIINILLÄ on osuutta soluadheesiossa ja solumigraatiossa.  Äskettäin se on tunnistettu proteiinina, joka  auttaa stabilisoimaan lipidilevyä liittämällä vierekkäisiä lipidilevyjä isommaksi ryppääksi, lautaksi.
Dengue-viruksessa TETHERIINI estää  virionin ulossilmukoitumisen ja solusta toiseen tartuttamistien .
Ihmisen CMV sytomegaloviruksella (HCMV) kuitenkin TETHERIINI edistää viruksen sisäänpääsyä soluun erityisesti silloin kun solut ovat erilaistumisvaiheessa. On havaittu myös että TETHERIINIÄ on pakkautunut mukaan  vastamuodostuneisiin virioneihin.

Tetherin has also been predicted to be involved in cell adhesion and cell migration. Recently it has, also, been identified as the protein that help stabilize lipid rafts by joining nearby lipid rafts to form a cluster.^[20] For some viruses, such as Dengue virus, tetherin inhibits the budding of virions as well as cell-to-cell transmission of the virus.^[21] Interestingly, for human cytomegalovirus (HCMV), tetherin promotes entry of the virus, especially during cell differentiation. It has also been shown that tetherin is incorporated into newly formed virions.^{[22]
23.11. 2014 suom.}